癫痫是一种常见的神经系统疾病，发病率高，危害严重。约30%癫痫患者为耐药性癫痫，其中只有25%的癫痫患者适合切除性的手术。可能因手术本身定位困难、致痫灶与功能区重叠、手术部位风险大、手术费用高、患者或家属不能接受脑组织切除等原因，且手术后的完全无发作比例为45%~75%，尚有部分患者手术无效或效差。神经调控治疗是近年来新兴的癫痫治疗技术，作为传统药物治疗癫痫的重要补充，已成为最有发展前景的治疗手段。神经调控治疗通过电磁刺激方法，调控神经元兴奋性，达到治疗癫痫的目的。

神经调控治疗按照刺激类型分为电刺激和磁刺激，前者包括迷走神经刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)、三叉神经刺激(Trigeminal nerve stimulation，TNS)、脑深部电刺激(Deep brain stimulation，DBS)、经颅直流电刺激(transcranial Direct current stimulation，tDCS)，后者为重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial magnetic stimulation, rTMS)。按照刺激部位分为外周刺激和中枢刺激，VNS、TNS属于外周刺激，而DBS、tDCS、rTMS属于中枢刺激。以上均为“开环”慢性刺激治疗，另一种反应性神经刺激系统(Responsive neurostimulation system, RNS)是检测到痫样放电后实时刺激阻断放电扩布，即“闭环”刺激模式，我国尚无应用。这些神经调控治疗方法各有优缺点，能够达到为那些不适合手术治疗、手术治疗无效的难治性癫痫患者解除痛苦的目的。

1   迷走神经刺激(VNS)

VNS是目前神经调控治疗中应用最早的技术。早在1997年VNS通过了美国FDA认证，用于12岁以上难治性部分性癫痫患者的辅助治疗。将螺旋形电极缠绕在左侧颈部的迷走神经上，埋藏于锁骨下区的脉冲发生器产生电流刺激迷走神经，通过孤束核传导通路直接调节皮质重要区域的功能。1995年评估VNS疗效的首个多中心随机双盲病例对照研究纳入114例患者治疗14周，显示治疗刺激组发作频率减少24.5%，而对照组为6.1%^[1]。1998年的另一项更大规模的多中心随机双盲病例对照研究显示，经过治疗3个月，治疗刺激组的发作频率减少28%，而对照组仅减少15%^[2]。这两项研究肯定了VNS治疗12岁以上难治性部分性癫痫的有效性和安全性。此后大量探索性研究涌现，涉及不同年龄组和癫痫类型。2013年美国神经病学学会(AAN)回顾了1999年以来的研究工作^[3]。在13项Class III(依据AAN治疗干预证据分级标准)研究中，470例部分性/全面性癫痫儿童患者中55%有50%以上发作减少；在4项Class III研究中，113例Lennox-Gastaut syndrome(LGS)综合征患者中55%有50%以上发作减少；在2项Class III研究中，VNS植入后5年较植入后1年有效率增加7%；在2项Class III研究中，31例成年癫痫患者还有抑郁状态的改善。对于现有的标准刺激模式和快周期刺激模式，3项Class III研究未能够肯定说明最佳的刺激模式。AAN建议：VNS可用于治疗儿童癫痫(C级推荐)、LGS(C级推荐)，改善部分患者癫痫抑郁状态(C级推荐)，VNS有效性随时间延长而增加(C级推荐)。

近年来，在植入式VNS基础上基于耳-迷走反射机制又研发出经皮迷走神经刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation，t-VNS)技术，通过刺激迷走神经耳支影响孤束核的神经活动。德国一项前瞻性临床试验显示：7例药物难治性癫痫患者接受左侧t-VNS治疗，其中5例癫痫发作频率有减少^[4]。在我们癫痫中心参与的一项国内t-VNS治疗药物难治性癫痫的多中心随机对照试验中，144例患者随机分为真刺激组和假刺激组，假刺激组在假刺激8周后转为真刺激。8周时，真刺激组平均发作次数减少42.6%，假刺激组为11.5%，随访6个月后两组均为47%。目前有关评估t-VNS的临床试验还很少，我们的研究结果显示t-VNS具有接近植入式VNS的疗效，但其操作简便、价格低、副作用小，适合我国部分地区的患者群。

作为起步最早、发展最成熟的神经调控技术，大量的临床实践积累了丰富的经验，虽是有创技术，但手术难度相对较低，对于部分性或全面性癫痫都有效，可用于儿童癫痫患者，近年来有进一步放宽适应证的趋势。但现有临床试验大多为Class III证据，虽有研究显示逐年疗效增加，但并未考虑调药以及自然病程的因素影响，究竟有哪些因素会参与影响VNS疗效也不清楚，因此未来需要更为严格规范的临床试验。此外，除了LGS外还需要进一步探索评估其他癫痫综合征或者发作类型，比如青少年肌阵挛癫痫。我国现阶段，VNS治疗不是所有患者能够负担的，现已有自主研发的VNS，以及t-VNS，具有一定价格优势。

2   三叉神经刺激(TNS)

同VNS的治疗原理类似，由于三叉神经与脑干、丘脑及皮层有广泛联系，通过皮肤接触电极刺激三叉神经的周围支，可以调节癫痫相关主要区域的功能，达到抑制癫痫发作的作用。但TNS应用于癫痫的研究起步晚，进展相对缓慢。DeGiorgio等^[5]报道了50例药物难治性癫痫患者应用TNS治疗的前瞻性随机双盲对照研究的结果。在18周时，真刺激组40.5%患者有50%以上发作减少。真刺激组每月发作频率减少16.1%，而对照组减少8%。在该研究历时1年半结束后，35例患者接受了为期1年的开放性随访，在随访中全部患者均接受真刺激治疗，这35例患者中有19例曾接受前一研究的真刺激治疗，16例曾接受假刺激治疗。随访6个月时，曾经接受真刺激治疗的患者发作频率较最初基线减少27.4%，12个月时为34.8%。全部患者有30.6%有50%以上发作减少^[6]。整个研究中，患者对TNS的耐受性好，少数患者诉额头刺激感但能够忍受，且很快好转，对血压、心率等无明显影响^[5]。

对比于VNS，TNS的优势在于无创，价格低廉，可进行双侧刺激，且部位表浅易于刺激。此外，VNS虽然可通过关闭系统完成核磁共振检查，但是对于场强有一定要求且脑磁图检查受限，而TNS装置便于拆卸因而完全不影响含有磁场的检查项目。但从现有研究结果来看，TNS疗效不及VNS。

3   脑深部电刺激(DBS)

自20世纪80年代DBS成功地应用于帕金森病及其他运动障碍类疾病以来，其安全性和有效性得到了广泛认可，人们积极探索用该技术治疗难治性癫痫。DBS的工作原理是将电极植入患者脑内，通过埋置皮下的脉冲发生器刺激大脑深部的神经核团，从而阻断癫痫扩散达到控制癫痫发作的目的。目前主要的刺激靶点包括丘脑前核、丘脑中央中核、丘脑底核、尾状核等，也有少部分研究探索了小脑、海马^[7]，甚至胼胝体、蓝斑等结构^{[8, 9]}。目前一项最大规模的多中心随机双盲对照研究“SANTE试验”^[10]对110例部分性发作的成年难治性癫痫患者进行双侧丘脑前核的DBS刺激。在病例对照期，真刺激组的发作次数减少40.4%，而对照组为14.5%。植入DBS后4个月，对照组的刺激器开启进行真刺激治疗，长期随访结果显示了DBS的持续疗效：植入DBS 1年后，平均发作次数减少41%，2年后为56%，5年后为69%^[11]。该研究中发现颞叶起源的疗效最好，而额、顶、枕或多灶起源的效果不如颞叶起源的。DBS在国内开展时间不长，尚无大型临床研究。

目前，丘脑前核DBS治疗癫痫已经在多个国家和地区通过认证，成为外科癫痫治疗的一个新方向。不同于VNS、TNS，DBS的优势在于刺激部位具特异性，可以针对大脑某特殊部位，通过改变刺激参数选择不同的治疗方案。DBS基本不破坏大脑结构，允许今后进一步治疗。但是，由于癫痫有多种发作形式和不同的发作起源，且“SANTE试验”仅仅研究了部分性癫痫，未来需要解决的关键问题是深入研究与癫痫相关的神经环路，探索不同刺激靶点对不同癫痫发作类型的控制效果，包括纳入全面性癫痫，实现有的放矢的个体化治疗。作为有创性治疗，DBS植入手术存在一定的风险和手术并发症，对外科技术要求高，且费用昂贵，现阶段在我国全面推行存在一定困难。

4   经颅磁刺激(rTMS)

rTMS是一项新的、无创无痛、有效刺激大脑皮层的方法，由Barker于1985年首先应用于人体^[12]。在此基础上发展起来的rTMS是一种全新的治疗技术，利用不同强度、不同频率的脉冲磁场无创性穿透颅骨，直接对大脑皮层进行刺激，低频刺激可降低刺激部位脑组织的兴奋性，反复多次连续的刺激可以达到控制癫痫发作的目的。目前国内外已经对rTMS在电生理、临床应用等方面进行了较深入的研究，发现rTMS对减少癫痫发作和脑电图间期异常放电均具有良好疗效^[13-17]。我院癫痫中心对60例部分性发作的难治性癫痫患者进行了随机、单盲、病例对照研究，是该技术截至目前最大规模的临床应用研究。真刺激组采用90%运动阈值(resting motor threshold，RMT)的刺激强度、0.5 Hz刺激频率；而假刺激组采用20%RMT、0.5 Hz，刺激部位为致痫灶。经过两周的刺激治疗，真刺激组发作次数、癫痫放电指数较假刺激组明显减少，具有显著性差异^[18]。

rTMS具有良好的安全性和有效性，对认知功能无明显影响，可应用于致痫灶在功能区的患者，并且治疗费用低廉，TMS设备在地方医院能够普及，一般患者能够接受。但是由于仪器不便携带，患者需要定期到医院治疗，患者很难坚持长期治疗。目前越来越多的医院开展rTMS治疗癫痫，但刺激参数不一，影响疗效或带来不良后果。因此未来规范诊疗体系十分必要，包括确定最佳刺激频率、刺激强度、刺激时长、针对不同癫痫类型选择特定刺激部位等。此外，改进线圈特征、推广个体化导航治疗，可以增加刺激效能、提高刺激靶点的准确性。

5   经颅直流电刺激(tDCS)

tDCS作为一种新型无创的治疗技术近年来才用于癫痫治疗。通过与头皮相连的电极加载弱的电流, 对刺激区域的神经元产生极性依赖性效应，通过影响神经元的静息膜电位从而调节神经元的兴奋性^{[19, 20]}。负极刺激降低局部皮层神经元的兴奋性，因此，应用负极刺激可以达到抑制痫样放电和癫痫发作的目的。首个tDCS治疗癫痫的病例对照研究是2006年由Fregni团队完成的，研究入组了19例皮层发育不良的难治性癫痫患者，负极电刺激致痫灶。在真刺激组(10例)，痫样放电减少64.3%，而在假刺激组(9例)，痫样放电减少5.8%，存在显著性差异。临床发作在真刺激组减少44.0%，在假刺激组减少11.1%^[21]。此后，各个研究中心逐步开展了针对不同研究对象、采用不同刺激参数的研究。目前最大规模的是2013年发表的一项研究，对36例局灶性癫痫患儿采用tDCS负极刺激致痫灶。在真刺激组(27例)，刺激后即刻、24、48 h均出现痫样放电数量较假刺激组(9例)显著减少，但4周后无明显差异，整个研究过程中患儿均耐受良好^[22]。

不同于TMS，tDCS设备的价格低廉，简便易携带，方便于床边治疗，未来还可应用于家庭治疗。从现有研究结果来看，tDCS具备良好的安全性和耐受性，仅在刚接通电流时会有一过性麻刺感、痒感，刺激电极下皮肤发红等，但均为短暂、可逆的^[23]。相对于其他神经调控治疗，tDCS的相关研究还很少，大多是针对皮层发育不良的局灶性癫痫，进行单次刺激，未来需要纳入更多发作类型、摸索最佳刺激参数、明确疗效维持时间等。由于电磁刺激原理不同，还可以探索二者结合的抗癫痫疗效。

6   结语

神经调控治疗已经日益成为癫痫治疗的重要组成部分，尤其在难治性癫痫治疗中越来越显示出其独特优势。上述几项治疗技术各具特点，优缺点并存，所以在充分了解这些技术基础上，医务工作者应根据患者发作类型、经济基础、医院自身条件等，个体化为患者进行选择。DBS是有创技术，对手术技术要求较高，少数情况下可能会出现并发症，且装置价格贵。患者的日常生活在植入术后基本不受影响。DBS对于部分性发作疗效肯定。VNS需要手术植入刺激装置，操作相对简便，风险低，同样存在装置价格贵的问题，需要定期更换，植入后不能行高场强核磁检查或者脑磁图检查。除了个别影响发声外，患者的日常生活基本不受影响。VNS对于部分性或全面性癫痫疗效肯定，且可用于儿童癫痫患者。t-VNS则操作简便、价格低、副作用小，但是研究较少且尚未推广，疗效逊于植入式VNS。TNS的优势在于无创，价格低，可进行双侧刺激，且部位表浅易于刺激。因目前研究较少，疗效也不及植入式VNS。rTMS和tDCS均具备无创、安全、价格低的优势。rTMS对于皮层发育不良的致痫灶刺激效果最佳，但是仪器携带不方便，一定程度上限制患者长期应用。tDCS便携，易于普及和家用，但研究较少，尚未真正推广，疗效有待进一步验证。

整体来言，上述技术未来的发展方向有几点比较重要。第一，明确调控靶点，不论刺激致痫灶还是癫痫网络中的关键节点，都需要临床深入了解癫痫发生机制才能有的放矢，针对不同发作类型采用不同的治疗靶点，同时不断探索和总结刺激靶点的个体化治疗。第二，构建规范的神经调控体系，需要基于大规模的、多中心、循证医学证据，分析不同病因、不同患者、不同最佳刺激参数值。第三，改进已有设备并研发新设备，实现多靶点、高效能、多种调控方式协同、深部刺激，有赖于多学科、多部门的合作。