致痫网络定义为癫痫放电产生和传播过程中累及的脑区。基于颅内电极电生理数据的分析，文章综述介绍了致痫网络的历史、方法和概念。在癫痫术前评估中，确定产生癫痫发作的脑区（如致痫区）是最重要的目标。较药物难治性局灶性癫痫传统的、局限性的视觉分析方法而言，致痫网络作为一个模型已逐渐得到公认。该模型能更好地描述发作动态演变的复杂性、更真实地描述大脑致痫性的异常分布。致痫网络概念在历史上与立体脑电图（SEEG）方法学的发展及随后脑电信号定量分析相关。SEEG 有明确的发作期、发作前及发作间期放电模式，可以用信号分析方法对上述模式进行分析，如高频振荡定量分析或分析功能连接的改变。我们可以在皮层和皮层下脑区癫痫发生和传播的过程中，依据 SEEG 数据分析得到大脑连接的显著变化，这些变化与不同的发作症状学模式相关。发作间期特征就是致痫网络产生异常电活动（发作间期棘波）及功能连接的改变。致痫网络大尺度建模新方法的引入为更好地预测手术预后提供了新方法。就明确致痫性脑区的分布而言，致痫网络的概念是一个关键的要素，这对癫痫手术尤为重要。
引用本文： BartolomeiF, LagardeS, WendlingF, 郑舒畅 译, 秦兵 审. 癫痫网络的定义：立体脑电图和信号分析的贡献. 癫痫杂志, 2018, 4(2): 135-149. doi: 10.7507/2096-0247.20180028 复制
要点
• 致痫网络的概念在历史上与立体脑电图（SEEG）方法学的发展及随后脑电信号的定量分析相关
• 在局灶性癫痫中，致痫网络的逐级控制理念得到广泛接受
• 人类癫痫发作症状学与不同脑区异常同步化放电相关，这已经为功能连接的研究所证实
• 发作症状学是正常脑功能网络机制的异常被激活或破坏所致
大量来自微观尺度（神经元水平）和宏观尺度（脑区水平）研究的神经解剖和神经生理学数据表明，大脑是一个复杂的网络。在这种情况下，“局灶性”癫痫的概念实际上并非那么“局灶”，而是与不同尺度的网络有关。如今，癫痫病学已逐渐接受这种观点，尽管早期曾受到了一些批评。网络的概念是明确癫痫发作过程中相关脑区解剖分布的关键，这在癫痫手术中特别重要。网络的概念还为描述癫痫发作动态演变的过程及临床表现提供了一个框架。随着网络的概念在癫痫病学中越来越多的应用，我们需要阐明“网络”的内涵。与其它脑部疾病相比，癫痫是一种异质性疾病，包括不同状态下（发作间期和发作期）的非稳态大脑。在很大程度上，癫痫网络的定义取决于方法论。癫痫的特征是大脑节律的改变，因此，对其电生理变化的研究至关重要。
在这种情况下，颅内电极脑电图（EEG）为研究癫痫的病理生理过程提供了一种独特的方法，颅内电极 EEG 有较高的时间和空间分辨率，可以对致癫性生物标记物进行定位。该方法是对神经影像学研究的补充，神经影像学旨在研究结构和连接的改变。结构神经影像学通过测量皮层的厚度或体积来显示致痫区外异常皮层的延伸。扩散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）能显示脑传导束微观结构的改变，而功能磁共振成像（fMRI）能显示痫性发作受累脑区连接性的改变。然而，由于缺乏颅内电极 EEG 和 MRI/fMRI 数据的比较研究，我们对这些变化与电生理标志物间相互关系仍缺乏了解。
在本综述中，我们将讨论致痫网络概念的理论基础，着重阐述我们组对 SEEG 信号分析的一些研究结果。
1 历史考量和癫痫发作起始立体脑电图记录
在癫痫术前评估中，深部电极 EEG 记录起初是为了在个体化癫痫发作机制中能更好地明确发作受累脑区。这对设计后续最佳的手术切除策略非常重要。换句话说，深部电极置入旨在使患者术后无发作，同时避免术后不能接受的功能缺陷。20 世纪 60 年代 Talairach 和 Bancaud 发明了立体定向脑电图（SEEG）方法学，通过立体定向的方法向不同脑区置入多根电极，颅内多个电极的触点可记录电信号，包括皮层下结构。特别是近十年来，SEEG 方法在全球得到越来越广泛的应用（图 1 a）。随着世界范围内不同癫痫中心发现颞叶外和 MRI 阴性病例的增多，SEEG 得到了广泛地应用，这种趋势反映了癫痫术前评估指征的进展。在这里应该强调的是，根据定义，对于特定患者，SEEG 方法学基于尽可能获得的无创检查资料形成有关癫痫发作起始和/或传播所累及脑区的假设，置入颅内电极。通常置入 8～15 根电极（每根电极直径一般 0.8 mm，每根电极含有多个长 2 mm 的触点，触点间距 1.5 mm）。上述方法可从多个位置，包括各脑叶内侧面和外侧面，同时记录脑区的电活动。当然，每个病例电生理数据的价值和是否能够明确发作受累的脑区，都取决于初始假设的准确性及电极置入的精确性。致痫网络的空间取样是 SEEG 中的一个重要问题。每例患者置入电极的数量和对脑区的抽样必然有限，与全脑网络分析方法，如使用 MRI 或脑磁图（MEG）相比，这就是其局限性所在。
图1
立体定向脑电图方法学示意图
a. 颞叶癫痫病例 SEEG 电极示意图（L 长度，Diam 直径）及电极 TB 和 B 的置入路径叠加在 MRI 冠状位上的重建图；b. 颞叶癫痫 SEEG 发作期记录 发作起始于内侧颞叶的不同脑区：快速放电起自杏仁核（电极 A 的内侧触点）、海马［海马前部（Hipp Ant）电极 B 内侧触点和海马后部（Hipp Post）电极 C 内侧触点］及内嗅皮层（Ent Ctx，电极 TB 内侧触点），根据内嗅皮层快速放电，绘制出功率谱密度（PSD），显示基础频率为 15Hz；c. SEEG 电活动变化与临床症状出现之间的相关性简图 这是网络概念最早的观点之一，临床症状（Sc1，Sc2 等）的出现和颞叶不同脑区（S'1，S'2 等）受累相关，遵循“先后或同时”排列顺序；d. 局灶性癫痫致痫网络概念模式图 脑区用字母（A、B 等）表示，该模式图提出了在癫痫脑中就致痫性而言，是逐级分层的架构。致痫区包括能产生癫痫发作，特别是产生快速电活动的脑区，定义为致痫网络（A、B、C 和 D 标识），A 代表推测的伴有（可见或不可见）病变的脑区，致痫网络的特征还有同步-去同步化模式，第二组脑区致痫性次之，在发作中能够被致痫区诱发，位于“传播网络”（E，F，Sc）内，Sc 代表皮质下（如丘脑）脑区，与致痫区相比，这些脑区记录到的电活动通常频率较低和同步性较高。一些脑区不参与癫痫发作的传播（NIN，不受累网络 G、H）
Bancaud 和 Talairach 早期的 SEEG 研究观察到，来自脑内致痫性病灶产生的异常电活动不受限于病灶的解剖边界。此外，癫痫发作可能起源于与病灶相距较远的结构，甚至远离发作间期波幅最高的棘波所在的脑区。致痫区（Epileptogenic zone，EZ）原始概念是指发作期放电最初受累的脑区，而不是一个点。我们已经明确阐述了基于 SEEG 的 EZ 概念和基于硬膜下皮层电极的 EZ 概念两者之间的差别。“致痫网络”的概念来源于这些早期的观察，与 SEEG 记录方法有密切的关系。事实上，远在概念提出前，Bancaud 和 Talairach 已经为致痫网络的概念铺平了道路，这是在当前功能神经影像学和信号分析时代被遗忘了的一个事实。致痫网络概念的提出基于 SEEG，因为我们可以首次同时记录来自多个皮层和皮质下结构的脑电信号，从而发现癫痫发作同时受累的脑区，并精准确定它们之间的解剖关系（图 1b，c）。关于 EZ 的结构，有两种不同的情况。在一些情况下，EZ 相对局限的脑区，发作起始局限在特定的功能障碍区，这与传统的致痫灶概念相对应。然而在多数情况下，发作起始表现为分散的数个脑区同时或间隔非常短的快速放电。在这种情况下，致痫灶的模型就不能精确地描述 EZ 的空间分布。图 1 a 展示了颞叶癫痫的发作起始。在该例中，发作似乎同时起源于颞叶至少 3 个不同的脑区。其次，在 EZ 外的脑区观察到延后的 EEG 放电，这符合发作传播的概念。然而，癫痫发作的传播是一个复杂的过程，与神经冲动的经典传播方式无关。事实上，从一个脑区传播到另一个脑区的时间延迟，这可能与受累脑区生物学特性的逐渐演变相关。癫痫发作过程中受累的解剖结构取决于结构连接，可能涉及皮层和皮层下的结构。因此，发作的传播由病灶和连接特性决定，而不是由被动传导决定的。关于致痫性，对局灶性癫痫而言，已经提出了描述癫痫发生和传播的致痫网络逐级理论（图 1d）。
2 记录和分析致痫网络的方法
研究致痫网络最简单和最直接的方法基于个体功能单位（神经元、或大或小的脑区）激活水平的分布。就人类癫痫而言，在癫痫发作过程中，有些研究利用深部电极记录不同脑区电活动，或分析不同脑区局部脑血流变化。有关发作期或发作间期受累脑区的研究（如同步 EEG-fMRI 研究）是网络理论在局灶性癫痫中尚存在争议的应用。更具体的方法是基于对致痫区的定量分析，如颅内电信号频率或时频分析，包括致痫指数（Epileptogenicity index，EI）和致痫图谱（Epileptogenicity maps，EM）。上述方法的价值和精确度取决于 SEEG 的空间采样率和 fMRI 时间采样率。需要特别指出的是，倘若要获得有意义的数据，需要优化 SEEG 电极的置入。
2.1 连接性分析
第二种方法基于功能连接（Functional connectivity，Fc），它通过对两个信号（源自不同脑区）间连接的数学估计来描述脑功能，反映不同脑区之间如何协调活动。该方法可以使用不同来源的信号［EEG、SEEG 和血氧依赖水平（Blood oxygen level-dependent，BOLD）信号］，聚焦于发作期或发作间期。特别是对于癫痫，基于电极或源重建、独立成分分析，使用 EEG 或 MEG 信号可行无创的功能连接研究。目前广泛使用 BOLD 信号行无创的功能连接分析方法，所显示的复杂变化并不总是与电生理变化相一致。尽管功能连接改变的基本机制尚未完全清楚，但越来越多的数据表明了上述方法的潜在价值。
就 SEEG 信号分析而言，现已推荐诸多方法用来测量连接性的线性（相关、线性回归分析）或非线性（互信息、非线性回归分析、基于观察信号的状态空间路径重建的相似性指标）性质。可以在时域或频域直接估算时间序列之间的相关性。近年来我们可以在小波域中计算相关系数。其中，时间分辨率可作为频率的函数。在不同的癫痫模型中，每种方法的结果强烈取决于时间序列间潜在的耦合模型。在一项研究中，回归分析为检测耦合变化提供了一个很好的折中分析方法（良好或平均性能）。研究发现非线性回归能够特别有效地对耦合的神经元群模拟的信号进行功能连接分析（即所谓的生理性接地的神经元群模型）。非线性回归分析提供了一种度量指标，称为非线性相关系数 h，其取值范围为（0，1）。h2 的低值表示两个信号 X 和 Y 不相关（在非线性度量上），h2X→Y 高值意味着第二个信号 Y 可通过第一个信号 X 的变换（可能为非线性）来解释。
2.2 因果分析
目前已提出了一些方法用于估算耦合的方向性，从而确定网络中领先的节点，通常将上述这些方法称为“因果”分析。Granger 从计量经济学的角度提出了因果关系的定义，相比于 y（t）单独预测，如果时间序列 x（t）过去值能够提高 y（t）预测值，则认为时间序列 x（t）因果地影响了序列 y（t）。因果分析在电生理中的第一个应用系清醒状态下对猴子的研究，该研究表明在运动维持的任务中，感觉运动区多个通道的电信号表现为同步化 β 振荡。Granger 因果分析也拓展到多通道 EEG/MEG 数据。有向传递函数（Directed transfer function，DTF）已应用于癫痫网络分析。DTF 估计的传递关系不仅包含直接途径，还包含间接途径。为了克服可能阻碍网络正确刻画的问题，直接的有向传递函数（direct-DTF）强调了直接关系，摈弃了间接关系。另一个在频域实现的 Granger 因果分析算法是部分有向相干（Partial directed coherence，PDC），近来将 PDC 应用于致痫区的定位。然而，所有上述方法均基于线性假设，采用多变量自回归（Multivariate autoregressive，MVAR）模型估计信号间的关系。另外也可基于非线性度量，特别是非线性回归，来估计有向连接性。Wendling 等采用非线性回归方法提出方向指数“D”的估算。该指数综合考虑了信号 X 和 Y（潜伏期）之间的时间延迟和非线性相关系数 h2的不对称性（从 X 到 Y 或从 Y 到 X 计算得到的 h2值不同）。D 取值范围从–1.0（Y 驱动 X）到 1.0（X 驱动 Y）。
2.3 图论分析
第三种方法基于“图论”，图论（通常基于成对的相互作用）可对网络的全局和局部特征进行描述。
在全局方法中，我们可以从连接图中估计特征，如聚类、路径长度和模块性。在数学上，复杂的动态网络可以描述为具有 n 个节点及连接节点的 k 个边组成的图形。全局方法可定义网络特性的量化参数。因此，从连接图中不仅可以提取拓扑连接，还可以提取潜在的行为。最流行的网络模型是几年前由 Watts 和 Strogatz 提出的“小世界”（small world）模型。小世界网络介于规则网络（所有节点仅与其最近的节点相关联）和随机网络（所有节点都随机相关联）之间。现认为小世界网络是高效的网络架构，可以平衡网络的整合和分离过程，人类正常大脑功能就具备这样的特性。这一数学模型基于两个参数的估计：聚类系数 C 和特征路径长度 L。聚类系数 C 是指相邻顶点相连的可能性，是网络要素形成局部聚类趋势的度量；特征路径长度 L 是每对顶点之间最短距离的均值，它反映了网络要素间集成或相连的程度。就局灶性癫痫和颅内 EEG 信号而言，我们可以在发作前、发作期或发作间期不同状态下评估这些参数。
在局部方法中，可在每个节点对参数进行计算，特别是网络中的“枢纽”节点。度数表示每个节点连接到其它节点的连接数。“入度”/“出度”表示每个给定节点的输入/输出连接的数量，总度数是入度和出度之和。不依赖于阈值的变量称之为节点强度，它是每个节点处连接值之和。一些研究提出使用度数或强度在发作间期、发作前或发作期刻画癫痫网络中最重要的节点。给定节点的中心可以定义为通过该节点的任意两个节点间最短路径数。中介中心性是指 i 和 j 两点之间经过给定节点 n 的最短路径数与 i 和 j 两点间总路径数比值之总和。另外一种方法为局部信息，旨在测量通过给定节点的信息量。图论最直接的优点是提供了一种方法以总结非常复杂的交互关系。例如，“度数”将每个节点归结为一个数字，以评估它在网络中的重要性。其它度量，尤其是全局度量，更难直观地进行解释，但它们可能是脑功能和功能障碍的潜在重要生物标志物。虽然图论的方法在过去十年中受到热捧，但这些概念的神经生理学基础并尚不清楚。如何用清晰的神经生理学概念解释图论的指标仍然是一个有争论的话题。
3 致痫网络：累及癫痫源区的脑网络
3.1 发作起始立体定向脑电图的分析
发作起始的特征是脑电节律的突然改变。SEEG 监测时可观察到数种发作起始的 EEG 范式，最常见的是低波幅快活动（Low voltage fast discharge，LFD）。在 LFD 出现前，在发作前期，EEG 上可出现发作前的痫样棘波、节律性棘慢复合波。LFD 频率为 β 或慢 γ 频率（如颞叶内侧癫痫 15～30Hz）或更快频率（如新皮质癫痫 30～100Hz 的 γ 活动）。如上所述，在发作起始，距离上和功能上不同脑区常几乎同时出现 LFD。这已通过计算/数学量化 LFD 的方法得以证实。最大的证据来源于 EI。在对 SEEG 信号分析上，EI 分别联合频域和时域特征进行分析，与产生 LFD（12.4～97Hz）的脑区和发作起始早期受累结构相关。上述结果可以显示在患者三维 MRI 上（图 2）。另一种方法是通过采用神经影像学方法量化 SEEG 信号的致痫性，目的是制作发作起始高频振荡（HFO）统计参数图，称为致痫地图（EM）。 EI 的研究表明在耐药性癫痫中，通常至少有两个不同的 EZ。如颞叶癫痫，在颞叶癫痫内外侧型或颞叶癫痫附加征亚型（围外侧裂区）中，有一大群脑区参与的最复杂的致痫网络。双颞叶癫痫的特征在于 EZ 优先累及到皮质下脑区，与伴海马硬化颞叶癫痫患者相比，致痫网络的范围更广。复杂的 EZ 网络也同样见于顶叶癫痫、额叶和枕叶癫痫。EM 已用于量化惊吓型癫痫患者的 EZ，并可精确地显示出辅助运动区的参与。已发现手术预后与颞叶癫痫致痫区的数量相关。
图2
患者三维磁共振成像
a. 致痫指数评估 Page-Hinkley 算法为每个脑结构提供检测时间 Nd1（红色标记），如果该结构出现快速放电。第一检测时间被任意地定义为参考时间 N0（见该病例的 aHIP）。然后，记录每个给定脑结构（aHIP，海马前部；EC，内嗅皮质；AMY，杏仁核；MTG，颞中回；INS，岛叶）的 EEG 信号。致痫指数（EI）定义为能量比 ER ［
在癫痫术前评估中，癫痫病灶是致痫性局部网络中的一个关键。一项评估局灶性皮质发育不良和远隔病灶致痫性的研究中发现，在 60% 的患者远隔病灶中发现致痫性较高，病灶局限的患者手术效果较好。在海绵状血管瘤相关的癫痫中，大多数情况下 EZ 网络延伸到病灶外。说明了致痫网络的大小可能随病程的迁延而有所进展。在颞叶癫痫和额叶癫痫中发现，癫痫病程长短与致痫区数量（由高 EI 值定义）之间存在正相关关系。上述结果表明，在人类局灶性癫痫的发生过程中，至少在局部的某些脑区和致痫病因中，存在继发性的致痫过程。
3.2 在局灶性癫痫发作中，功能连接的改变
人们早就知道，癫痫症状学与大脑同步化放电有关。功能连接的方法已证实人类癫痫发作与远隔结构的异常同步化有关。尽管发作起始通常表现为去同步化快活动，但在发作扩散和终止过程中，观察到的最大变化就是网络同步化（图 3）。在“传播网络”中，这些变化可能是产生临床症状的主要原因（见网络演变和发作的临床表现章节）
图3
在局灶性发作中，通过三种不同方法在 Fc 中观察全局的改变
a. 该图显示，从内侧颞叶癫痫发作开始到结束，在 EEG 不同的亚频带中，同步化（平均值）增加，使用同步似然法（SL）估计 Fc。BRD（快速放电前），DRD（快速放电），ARD（快速放电后）；b. A：复杂部分性发作相关性分析。从发作开始 Tstart 到发作结束 Tend，记录痫样活动 Nepi（t）的 EEG 导联数绘制成图。B：平均移动持续 5s，显示滑动窗口 w 的相关矩阵频谱。每一列对应于当 w 到达该位置时所计算的相关矩阵频谱（标准化特征值 （t））；c. 从发作间期到发作结束，来自颞叶内侧、颞叶新皮层和丘脑 SEEG 信号相关性增加，使用非线性回归估计 Fc，所有配对相互作用平均 h2值算出相关性水平
一些研究关注癫痫发作起始和从发作间期转换为发作期的阶段。发作起始常累及不同的脑区，有文献提出假设，认为同步化现象发生在快速振荡起始。在发作起始，尤其是颞叶癫痫发作，使用功能连接的方法来研究上述现象的时-空动态演变。信号量化方法已证明优先功能连接可作为受累网络分类的基础。根据颞叶内侧（杏仁核-海马-内嗅皮层）和新皮质结构之间的相互关系，提出了颞叶癫痫亚型：内侧型、内-外侧型和外-内侧型和外侧型。在最常见的内侧型中，经常能观察到属于内侧结构的数个脑区之间的功能耦合，而在发作起始，内侧结构和新皮质间不存在功能耦合。
在 LFD 出现前（发作前即刻），SEEG 信号之间的相关性往往是最大的，然后下降，随后在癫痫发作过程中增加（图 4 a）。在一组内侧颞叶癫痫患者中，通过研究内嗅皮层、海马和杏仁核之间的相互作用，可对发作前的同步化进行量化。内嗅皮层和海马间相互作用最为突出。功能连接方向性分析（4 例患者）表明大多数连接是由海马或内嗅皮层驱动的。快速放电期的特征是互相关值显着降低。该方法最近已扩展应用到其它类型的癫痫，在网络分析中考虑了更多的节点。本研究采用了入度和出度图论的方法，发现发作前期节点的出度和总强度与致痫指数确定的发作起始区相符（图 4 b）。这些发现与 van Mierlo 等通过皮层脑电图（ECoG）/颅内电极 EEG 记录及不同的连接方法和致痫区的视觉分析所获得的研究结果一致。最近的另一项研究基于局限性皮层发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）SEEG 有向一致性测量来评估图论分析，作者表明，病灶内的节点在发作期 EEG 活动的产生和传播中起主导作用（图 4 c）。同时发现，与 γ 活动相关的新皮层癫痫信号中，第一阶段同步化后观察到的信号间的去同步现象也特别重要。最后，形成 EZ 的脑区间的同步/去同步模式可能是 EZ 的特征，我们可以在不同类型的局灶性癫痫中观察到这种现象。
图4
颞叶癫痫局灶性发作同步化/去同步化现象
a. 上部：使用非线性回归（h2）研究内侧颞叶癫痫患者内嗅皮质和海马间的功能连接。通过两个结构间的 h2系数测量，观察到在发作前棘波阶段同步化增加。方向性指数 D 表明，在内嗅皮层记录到海马电活动先导（正值）。注意快活动与相关性降低相关（见图中标记 2）。下部：内侧颞叶癫痫 SEEG，内嗅皮层、杏仁核和海马间相互作用的非线性相关性系数 h2平均值的标准化值构图。这些值分别是在 BKG（背景、发作间期），BRD（快速放电前），DRD（快速放电）和 ARD（快速放电后）获得。在快速放电（BRD）前测量的 h2值显着高于背景活动（BKG）和快速放电期（DRD）测量的值；b. 颞叶癫痫发作（红色箭头表示发作开始）。下部：在发作期，对应于不同时间窗口的 h2图示例。显示了 SEEG 双极导联（GLⅠ，Ⅱ等）。导联间的延迟允许对每个连接的方向进行估计。在图中，对每个导联的输入和输出链接的数量进行计数。注意，在快速放电期间、相关性降低前，可见内侧颞叶各脑区间发作前同步化（来自 Courtens 等和 Varotto 等资料）
4 传播网络：累及皮层-皮层下环路
癫痫发作的传播与大脑 Fc 的重要变化有关。特别是在颞叶癫痫（TLE）的研究中，已证实了丘脑（Thalamus，TH）起重要的作用。在颞叶癫痫动物模型中，证实了丘脑皮层同步化振荡的作用，并指出丘脑皮层同步化振荡是癫痫发作的放大器和同步器。在 TLE 的 SEEG 记录中丘脑受累。在人类颞叶癫痫的 SEEG 记录中，已证实了颞叶结构和丘脑信号间的同步化。在癫痫发作期，丘脑和颞叶结构间的相关性全面增加，特别是新皮质/丘脑间的相关性（图 5 a、b）。癫痫发作结束时的相关值显著高于发作起始相关值（P<0.000 1），发作结束时丘脑皮质同步化突出。由此提出发作终止是由于信号同步化大量增加所致。此外，癫痫发作过程中丘脑皮质相关联的程度与手术预后相关，表明致痫网络扩展到皮层下结构，可能会降低手术的疗效。
最近的一项研究明确了丘脑皮层同步化在癫痫发作终止中的作用。使用非线性回归分析和入出度的方法，对丘脑和皮层之间的功能连通性进行了估计（图 5 c、d）。在癫痫发作结束时，丘脑同步化比发作起始明显升高，与发作持续时间呈负相关（P=0.045）。有些发作在结束时表现出特定的丘脑皮层棘慢波。这些发作表现出较高且持续增加的皮质和丘脑皮层同步，伴更强的丘脑输出的参与。在这一亚组中，丘脑可以通过诱导稳定的超同步化最终导致发作终止，从而对颞叶结构发挥重要的控制作用。
颅内记录到发作期全脑的拓扑变化，癫痫发生发展演变过程中，显示出一个更有序的网络转移的趋势。Ponten 及合作者的研究表明，越来越规则的拓扑结构是深部电极记录的颞叶癫痫发作的特征。这与 Kramer 等在新皮质网格电极记录的部分性发作结果非常相似。Schindler 等对 100 例癫痫患者发作期 EEG 分析中也发现发作起始时 C 和 L 增加。然而，迄今为止，尽管上述指标反映了脑功能的深刻变化，但其神经生理学的解释尚不清楚。
5 网络演变与发作的临床表现
解剖-电-临床关系是 SEEG 方法学的基础，可将来自不同脑区的实时电活动与发作时的临床表现进行关联（图 1c）。根据定义，第一个临床症状出现在电发作起始后（通常是几秒钟后），通常在很大程度上与放电的传播相关。基于功能连接的视角，与 EEG 改变相关的临床发作症状学研究为我们更好地理解发作潜在机制和症状学发生生物学基础提供了新机遇。在健康的大脑中，认知和情感加工的过程依赖于特定时空范围内的神经元活动的精确整合。在这种情况下，可以研究电刺激后的发作或自发发作。在 SEEG 记录期间，通常使用低频（通常为 1 Hz）或高频（通常 5 s 内 50 Hz）电刺激进行功能定位或触发发作。
临床发作症状学可能与致痫性电活动异常激活生理性神经网络有关，或是支配正常脑功能机制的破坏。前一种情况可见于发作的症状，这些症状代表了脑正常功能的表达。如“梦样状态”（包括似曾相识感、似曾不相识感或视觉记忆的再现），与痫样放电累及颞叶内侧的记忆系统有关。刺激内嗅皮层比刺激海马体或杏仁核更易出现“梦样状态”。在系列观察的一位患者中（图 6 a），电刺激引起了记忆重现，可在产生的信号间估算 SEEG 功能连接。在记忆重现时，可观察到颞叶内侧结构及视觉联合皮质短暂 θ 频率的同步化。“似曾相识感”是（可能是发作期）电刺激导致大脑网络异常激活从而产生的临床症状。在电刺激诱发“似曾相识感”的癫痫患者中研究了 SEEG 信号间的功能连接，电刺激诱发的似曾相识感与内嗅皮层、杏仁核和海马间脑电图上 θ 频带增加相关（图 6 b）。另一例子是在颞叶癫痫发作中观察到哼唱/唱歌自动症。在对 3 例行 SEEG 监测的患者中，Fc 分析（以频带相干性为特征）表明哼唱发作时颞上回和前额叶皮质间同步化模式（图 6c）。这些例子表明，通过诱导远离 EZ 的脑区的功能变化，发作期电活动可以引发累及某些特定脑功能（如记忆和音乐）神经网络内生理范围的活动。
图5
癫痫发作期立体定向脑电图记录
a. 在颞叶癫痫发作中，丘脑（Th）和海马（Hip）的相互作用在每对信号上使用非线性回归分析来计算非线性相关系数 h2（第三幅图）和从上到下信号的时间延迟 τ（第四幅图）。非对称信息（h2系数之间的差异）和时间延迟共同用于计算表示耦合方向（下图）的方向指数 D。h2值在被观察的时间段内进行平均，并以图表显示。线的粗细与平均 h2值成比例，当数值显著时，箭头表示耦合方向。在发作起始（SO）观察到相关性的大幅度增加，方向指数 D 表明内侧结构（海马）为先导者。发作中（MS）的特点是显著相关性的维持，D 指数也表明 H 是先导者。发作终止（MS）的特征是 h2值的再增加。D 指数值现在是负值，表明丘脑（TH）现在是先导者；b. 早期丘脑受累的三例 MTLE 患者，皮层-皮层和丘脑-皮层耦合的情况发作的三阶段（SO，发作起始；MS，发作中；ES，发作结束）。当相对于参考期观察到结构之间耦合显著增加时（z 值>2）。连接方向基于非线性相关估计的方向指数 D；c. 两例 MTLE 发作的 SEEG 记录，发作结束后，其中一例显示丘脑棘慢波节律模式（左图中的模式 A）或另一例终止模式（右图中的模式 B）A，杏仁核；Hip，海马 EC，内嗅皮层；NC，新皮层；Th，丘脑；d. 在癫痫发作结束阶段，与 B 模式发作相比，A 模式发作显示出更高的丘脑同步指数（Th 指数）和丘脑输出量（Th OUT）。意味着在这些模式中，丘脑同步性更高，有效连接性支持丘脑的领导角色
图6
Fc 变化影响网络传播和症状学产生的图例
a. 电刺激内嗅皮层前（t<17s）、过程中（17s<t <22s）和后（t>22s），使用深部 EEG 信号记录海马和内嗅皮层的信号及各频带的标准化平均能量分化。在后放电（AD）期间，θ 活动突出。作为时间函数，θ 频带中相关值的演变。AD 期间相关值上升（箭头）。作为时间函数，来自嗅周皮层和海马前部信号间因果关系的演化。因果关系值显示了在 AD 期，嗅周皮层和海马前部的复杂相互作用，来自 Barbeau 等资料；b. 刺激内嗅皮层致“似曾相识感”（左，DV+）和刺激内嗅皮层无“似曾相识感”（右，DV-），EEG 相关的时频表现。DV+刺激与来自内嗅皮层和海马（Hip）在 θ 频带中占主导地位的信号相关性增加有关（来自 Bartolomei 的资料）；c. 在发作期表现为哼唱自动症的患者中，提示来自前额叶皮层和颞上回间（来自 Bartolomei 等资料）SEEG 信号相干性显著增加；d. 与不伴意识丧失的 TLE 发作相比，伴意识丧失的 TLE 发作在 SEEG 信号上评估 Fc 变化的空间示意图。在颞外皮层，特别是丘脑和顶叶皮质之间观察到连接值（ETSI，颞外同步指数）的显着变化。右边部分：通过“发作意识量表”（CSS）评估意识丧失与同步值（ETSI）之间的关系。这种关系遵循 Sigmoid 曲线，表明了意识系非线性双稳态函数（来自 Arthuis 等资料）
关于复杂部分性发作中意识丧失（Loss of consciousness，LOC）的发生机制，过度同步化起一定的作用。通过干涉意识的获取和表达所致。意识表达模型假设脑内存在一个全局工作区，通过在广泛分布的神经元模块内同步化活动来处理意识信息。Arthuis 等使用 SEEG 研究了 12 例颞叶癫痫患者神经元同步化与意识丧失间的关系，发现颞叶癫痫发作所致意识丧失的特征在于处理意识的重要结构间长距离同步化增加，包括丘脑和顶叶皮质（图 6 d）。此外，在非线性曲线上，LOC 程度与丘脑皮层系统同步化程度相关，提示可能存在双稳态系统。这一结果最近又扩展到颞叶外癫痫，观察到额叶皮质和顶叶皮层之间的连接程度与 LOC 的程度之间存在非线性关系。
与上述特定症状学表达相关联的过度同步的例子相反，去同步化也可能在发作症状学的产生中起重要作用，特别是在旁边缘系统癫痫发作中，其特征是在症状学出现时，如显著的恐惧相关行为与额眶皮层和杏仁核的去同步化有关。因此，这种短暂功能连接失耦连可能会扰乱情感的调节，从而导致恐惧症状的释放。
6 发作间期功能连接的改变
在局灶性癫痫中，发作间期的特征是出现了电生理生物标志物。最明显的异常是痫样棘波，通常与 EZ 密切相关（称之为原发的“激惹区”），但也可出现在远离 EZ 的脑区（可能系传播网络所致，通常称为“继发的激惹区”，参见 Bettus 等定义）。最近一项 SEEG 研究了局灶性新皮层癫痫患者发作间期棘波分布（基于棘波频率指数，SI）和 EZ 拓扑图（基于 EI）。在该研究中，56%的病例最大 EI 值和最大 SI 值之间的一致性良好（在 FCD 中，这一数值达到 75%）。因此，不少患者发作间期棘波放电所在脑区和高致痫性脑区不一致。不同中心的 SEEG 研究显示了发作间期棘波分布在特定子网络内。由于发作间期跨脑区电活动传播的时间非常短，已提出了用于量化远隔脑区同时出现棘波的方法。Bourien 等对内侧颞叶癫痫同时出现的棘波进行了量化分析，表明：① 棘波分布于内侧颞区；② 证实半数患者新皮层存在独立网络。同样可以在颞外癫痫中观察到这种棘波的网络分布（参见原文链接 S1）。
一项使用平均相位相干算法的研究表明，局部同步化的脑区与 EZ 重叠，提示局部高度同步化可能是致癫性皮质的标记物。此外，该研究还指出了切除局部高度同步化脑区与良好的手术预后之间的相关性。同样，另一项研究也证实了这一结果，在更大患者群的颞叶外侧 ECoG 记录中，切除边界清楚的高度同步化结构与术后预后相关。仅一项研究有机会比较了癫痫患者与非癫痫患者，对新皮层癫痫患者和面部疼痛患者的 ECoG 记录进行分析，表明与非癫痫患者相比，EZ 内的结构在功能上与 EZ 周围结构相分离。Wilke 等使用来自新皮层癫痫的 ECoG 记录，研究了网络拓扑的修饰。研究表明，发作间期 γ 频带计算出的中心性相关度与发作期的中心性相关度有很好的相关性。
以前的研究使用 ECoG 记录对过度同步化的定位价值，但其局限性也很明显，毕竟 ECoG 记录的皮层范围有限。在这方面，SEEG 更适合于对远隔脑区的采样，最近的一些研究已经解决了这一问题。首先，在内侧 TLE（MTLE）患者中，EZ 内的结构显示发作间期局部同步化增加。一项 SEEG 研究通过将一组 MTLE 患者与“对照组”（包括颞叶外癫痫患者）进行比较，来估计颞叶内侧结构之间的功能连接。据估计，在超过 30 min 的静息状态下，至少两个感兴趣区（杏仁核、海马前部、内嗅皮层和海马后部）信号间相互关联。结果表明，隶属于 EZ 的颞叶内侧结构间的功能耦合增强（图 7 a）。另一项研究中，在 TLE 患者中使用类似的方法，证实了相对于癫痫样放电未累及的脑区，属于癫痫脑区（致痫区和激惹区）结构之间的功能连接增加。更有趣的是，有效连接表明，依据发作间期的异常放电，功能连接优先从 EZ 到远隔脑区（显著平均正向有向性指数）。值得注意的是，这种功能连接增强在很大程度上独立于发作间期棘波的出现。显然，上述结果与大鼠点燃模型相似，点燃后发现颞区和额区间的相干性增加，这表明发作间期脑电同步化增高是致痫结构的基础。
图7
发作间期立体定向脑电图连接
a. 与对照组［非 MTLE（NMTLE）］相比，在 MTLE 患者中发现 Fc 高值（h2值）［EEG 宽带（0.5～110Hz）］。从原始 SEEG 信号（S，棘波）或在发作间期棘波消退后（非 S）的 SEEG 信号中计算 h2<在每个亚频率中，来自内侧颞叶 SEEG 信号的 h2平均值。于 θ，α，β 和 γ 频带，MTLE 组的相关值明显较高（*，
上述发现强调了异常同步化和致痫性存在联系，都可能与潜在的治疗方法相关。最近的研究表明，发作间期异常同步化下降可能是神经刺激的作用机制，特别是迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）。事实上，我们最近发现在发作间期，有应答的患者显示出 SEEG-Fc 下降，特别是在 ON 刺激期。当 VNS 引起 Fc 增加时，已提示恶化效应。
来自 MTLE 患者 SEEG 记录的间期网络图论分析表明，与非 MTLE 患者相比，颞叶有更规则地配置。这个结果被解释为局部连接性增加，长距离连接略有减少。另一种研究方法 MEG 也发现了局灶性癫痫患者发作间期的特征为更加规律的配置。这种情况的临床意义尚不清楚，但它可能是致痫性的生物标志物。
最后，值得注意的是，在局灶性癫痫中，许多连接性研究已使用 fMRI 来研究发作间期脑网络特性。这些研究已经显示出分布的变化，包括与癫痫病理和潜在补偿过程相关的连接性增加和受损。迄今为止，只有一项研究比较了来自同一人群内相同位置颅内 SEEG 和 fMRI BOLD 连接的估算，发现在 EZ 和原发激惹区（与非受累区相比）fMRI-Fc 降低而 SEEG-Fc 增加的趋势。这种明显的差异需要在较大队列和/或同步记录中进行验证，其起源尚不清楚。神经血管耦连的改变可能是其潜在的原因。
7 结论
对癫痫发作受累脑区的准确定位是癫痫术前评估的关键目标。自 Bancaud 和 Talairach 早期使用 SEEG 以来，目前已开发了多种方法来研究癫痫发作过程中脑网络的时空振荡动力学。这些研究表明，EZ 可能分布在特定的系统中。对这些复杂的现象进行量化，可明确 EZ 的时空结构，这项工作是非常重要的，但如何在临床实践中应用这些概念仍不明朗。目前尚不清楚这些概念能否改善手术过程，如基于特定的离断术式或脑内多个结节病灶的微创和裁剪式术式。
在这种情况下，引入大尺度网络模型能为我们提供新的视角，旨在对发作和痫样电活动的产生机制进行解码和解释（参见 Wendling 等）。此外，借助特定的神经系统结构连接，全脑尺度的宏观模型（如虚拟脑模型）可用于验证或否定致痫性扩布的概念性问题。最近文献报道了首个“虚拟癫痫患者”，将癫痫发作的数学模型与患者的结构连接数据结合起来，可以真实地描述个体的致痫网络动力学。在最近的一项试点研究中，我们证明了模型预测与手术预后之间有良好的相关性。实际上，手术效果不良与手术前未行模型预测相关。
这种方法为我们提供了一种视角，通过在个体患者中测试几个手术选项，对特定患者行模拟微创手术、离断性手术或神经刺激术，以明确治疗效果。这可能会对癫痫手术结局的预测有较大的改变，有助于我们更好地理解手术失败的原因，为更精准的定位和神经刺激术铺平道路。“致痫网络的毁损”这一新的个体化治疗方法在未来也可能成真。
要点
• 致痫网络的概念在历史上与立体脑电图（SEEG）方法学的发展及随后脑电信号的定量分析相关
• 在局灶性癫痫中，致痫网络的逐级控制理念得到广泛接受
• 人类癫痫发作症状学与不同脑区异常同步化放电相关，这已经为功能连接的研究所证实
• 发作症状学是正常脑功能网络机制的异常被激活或破坏所致
大量来自微观尺度（神经元水平）和宏观尺度（脑区水平）研究的神经解剖和神经生理学数据表明，大脑是一个复杂的网络。在这种情况下，“局灶性”癫痫的概念实际上并非那么“局灶”，而是与不同尺度的网络有关。如今，癫痫病学已逐渐接受这种观点，尽管早期曾受到了一些批评。网络的概念是明确癫痫发作过程中相关脑区解剖分布的关键，这在癫痫手术中特别重要。网络的概念还为描述癫痫发作动态演变的过程及临床表现提供了一个框架。随着网络的概念在癫痫病学中越来越多的应用，我们需要阐明“网络”的内涵。与其它脑部疾病相比，癫痫是一种异质性疾病，包括不同状态下（发作间期和发作期）的非稳态大脑。在很大程度上，癫痫网络的定义取决于方法论。癫痫的特征是大脑节律的改变，因此，对其电生理变化的研究至关重要。
在这种情况下，颅内电极脑电图（EEG）为研究癫痫的病理生理过程提供了一种独特的方法，颅内电极 EEG 有较高的时间和空间分辨率，可以对致癫性生物标记物进行定位。该方法是对神经影像学研究的补充，神经影像学旨在研究结构和连接的改变。结构神经影像学通过测量皮层的厚度或体积来显示致痫区外异常皮层的延伸。扩散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）能显示脑传导束微观结构的改变，而功能磁共振成像（fMRI）能显示痫性发作受累脑区连接性的改变。然而，由于缺乏颅内电极 EEG 和 MRI/fMRI 数据的比较研究，我们对这些变化与电生理标志物间相互关系仍缺乏了解。
在本综述中，我们将讨论致痫网络概念的理论基础，着重阐述我们组对 SEEG 信号分析的一些研究结果。
1 历史考量和癫痫发作起始立体脑电图记录
在癫痫术前评估中，深部电极 EEG 记录起初是为了在个体化癫痫发作机制中能更好地明确发作受累脑区。这对设计后续最佳的手术切除策略非常重要。换句话说，深部电极置入旨在使患者术后无发作，同时避免术后不能接受的功能缺陷。20 世纪 60 年代 Talairach 和 Bancaud 发明了立体定向脑电图（SEEG）方法学，通过立体定向的方法向不同脑区置入多根电极，颅内多个电极的触点可记录电信号，包括皮层下结构。特别是近十年来，SEEG 方法在全球得到越来越广泛的应用（图 1 a）。随着世界范围内不同癫痫中心发现颞叶外和 MRI 阴性病例的增多，SEEG 得到了广泛地应用，这种趋势反映了癫痫术前评估指征的进展。在这里应该强调的是，根据定义，对于特定患者，SEEG 方法学基于尽可能获得的无创检查资料形成有关癫痫发作起始和/或传播所累及脑区的假设，置入颅内电极。通常置入 8～15 根电极（每根电极直径一般 0.8 mm，每根电极含有多个长 2 mm 的触点，触点间距 1.5 mm）。上述方法可从多个位置，包括各脑叶内侧面和外侧面，同时记录脑区的电活动。当然，每个病例电生理数据的价值和是否能够明确发作受累的脑区，都取决于初始假设的准确性及电极置入的精确性。致痫网络的空间取样是 SEEG 中的一个重要问题。每例患者置入电极的数量和对脑区的抽样必然有限，与全脑网络分析方法，如使用 MRI 或脑磁图（MEG）相比，这就是其局限性所在。
图1
立体定向脑电图方法学示意图
a. 颞叶癫痫病例 SEEG 电极示意图（L 长度，Diam 直径）及电极 TB 和 B 的置入路径叠加在 MRI 冠状位上的重建图；b. 颞叶癫痫 SEEG 发作期记录 发作起始于内侧颞叶的不同脑区：快速放电起自杏仁核（电极 A 的内侧触点）、海马［海马前部（Hipp Ant）电极 B 内侧触点和海马后部（Hipp Post）电极 C 内侧触点］及内嗅皮层（Ent Ctx，电极 TB 内侧触点），根据内嗅皮层快速放电，绘制出功率谱密度（PSD），显示基础频率为 15Hz；c. SEEG 电活动变化与临床症状出现之间的相关性简图 这是网络概念最早的观点之一，临床症状（Sc1，Sc2 等）的出现和颞叶不同脑区（S'1，S'2 等）受累相关，遵循“先后或同时”排列顺序；d. 局灶性癫痫致痫网络概念模式图 脑区用字母（A、B 等）表示，该模式图提出了在癫痫脑中就致痫性而言，是逐级分层的架构。致痫区包括能产生癫痫发作，特别是产生快速电活动的脑区，定义为致痫网络（A、B、C 和 D 标识），A 代表推测的伴有（可见或不可见）病变的脑区，致痫网络的特征还有同步-去同步化模式，第二组脑区致痫性次之，在发作中能够被致痫区诱发，位于“传播网络”（E，F，Sc）内，Sc 代表皮质下（如丘脑）脑区，与致痫区相比，这些脑区记录到的电活动通常频率较低和同步性较高。一些脑区不参与癫痫发作的传播（NIN，不受累网络 G、H）
Bancaud 和 Talairach 早期的 SEEG 研究观察到，来自脑内致痫性病灶产生的异常电活动不受限于病灶的解剖边界。此外，癫痫发作可能起源于与病灶相距较远的结构，甚至远离发作间期波幅最高的棘波所在的脑区。致痫区（Epileptogenic zone，EZ）原始概念是指发作期放电最初受累的脑区，而不是一个点。我们已经明确阐述了基于 SEEG 的 EZ 概念和基于硬膜下皮层电极的 EZ 概念两者之间的差别。“致痫网络”的概念来源于这些早期的观察，与 SEEG 记录方法有密切的关系。事实上，远在概念提出前，Bancaud 和 Talairach 已经为致痫网络的概念铺平了道路，这是在当前功能神经影像学和信号分析时代被遗忘了的一个事实。致痫网络概念的提出基于 SEEG，因为我们可以首次同时记录来自多个皮层和皮质下结构的脑电信号，从而发现癫痫发作同时受累的脑区，并精准确定它们之间的解剖关系（图 1b，c）。关于 EZ 的结构，有两种不同的情况。在一些情况下，EZ 相对局限的脑区，发作起始局限在特定的功能障碍区，这与传统的致痫灶概念相对应。然而在多数情况下，发作起始表现为分散的数个脑区同时或间隔非常短的快速放电。在这种情况下，致痫灶的模型就不能精确地描述 EZ 的空间分布。图 1 a 展示了颞叶癫痫的发作起始。在该例中，发作似乎同时起源于颞叶至少 3 个不同的脑区。其次，在 EZ 外的脑区观察到延后的 EEG 放电，这符合发作传播的概念。然而，癫痫发作的传播是一个复杂的过程，与神经冲动的经典传播方式无关。事实上，从一个脑区传播到另一个脑区的时间延迟，这可能与受累脑区生物学特性的逐渐演变相关。癫痫发作过程中受累的解剖结构取决于结构连接，可能涉及皮层和皮层下的结构。因此，发作的传播由病灶和连接特性决定，而不是由被动传导决定的。关于致痫性，对局灶性癫痫而言，已经提出了描述癫痫发生和传播的致痫网络逐级理论（图 1d）。
2 记录和分析致痫网络的方法
研究致痫网络最简单和最直接的方法基于个体功能单位（神经元、或大或小的脑区）激活水平的分布。就人类癫痫而言，在癫痫发作过程中，有些研究利用深部电极记录不同脑区电活动，或分析不同脑区局部脑血流变化。有关发作期或发作间期受累脑区的研究（如同步 EEG-fMRI 研究）是网络理论在局灶性癫痫中尚存在争议的应用。更具体的方法是基于对致痫区的定量分析，如颅内电信号频率或时频分析，包括致痫指数（Epileptogenicity index，EI）和致痫图谱（Epileptogenicity maps，EM）。上述方法的价值和精确度取决于 SEEG 的空间采样率和 fMRI 时间采样率。需要特别指出的是，倘若要获得有意义的数据，需要优化 SEEG 电极的置入。
2.1 连接性分析
第二种方法基于功能连接（Functional connectivity，Fc），它通过对两个信号（源自不同脑区）间连接的数学估计来描述脑功能，反映不同脑区之间如何协调活动。该方法可以使用不同来源的信号［EEG、SEEG 和血氧依赖水平（Blood oxygen level-dependent，BOLD）信号］，聚焦于发作期或发作间期。特别是对于癫痫，基于电极或源重建、独立成分分析，使用 EEG 或 MEG 信号可行无创的功能连接研究。目前广泛使用 BOLD 信号行无创的功能连接分析方法，所显示的复杂变化并不总是与电生理变化相一致。尽管功能连接改变的基本机制尚未完全清楚，但越来越多的数据表明了上述方法的潜在价值。
就 SEEG 信号分析而言，现已推荐诸多方法用来测量连接性的线性（相关、线性回归分析）或非线性（互信息、非线性回归分析、基于观察信号的状态空间路径重建的相似性指标）性质。可以在时域或频域直接估算时间序列之间的相关性。近年来我们可以在小波域中计算相关系数。其中，时间分辨率可作为频率的函数。在不同的癫痫模型中，每种方法的结果强烈取决于时间序列间潜在的耦合模型。在一项研究中，回归分析为检测耦合变化提供了一个很好的折中分析方法（良好或平均性能）。研究发现非线性回归能够特别有效地对耦合的神经元群模拟的信号进行功能连接分析（即所谓的生理性接地的神经元群模型）。非线性回归分析提供了一种度量指标，称为非线性相关系数 h，其取值范围为（0，1）。h2 的低值表示两个信号 X 和 Y 不相关（在非线性度量上），h2X→Y 高值意味着第二个信号 Y 可通过第一个信号 X 的变换（可能为非线性）来解释。
2.2 因果分析
目前已提出了一些方法用于估算耦合的方向性，从而确定网络中领先的节点，通常将上述这些方法称为“因果”分析。Granger 从计量经济学的角度提出了因果关系的定义，相比于 y（t）单独预测，如果时间序列 x（t）过去值能够提高 y（t）预测值，则认为时间序列 x（t）因果地影响了序列 y（t）。因果分析在电生理中的第一个应用系清醒状态下对猴子的研究，该研究表明在运动维持的任务中，感觉运动区多个通道的电信号表现为同步化 β 振荡。Granger 因果分析也拓展到多通道 EEG/MEG 数据。有向传递函数（Directed transfer function，DTF）已应用于癫痫网络分析。DTF 估计的传递关系不仅包含直接途径，还包含间接途径。为了克服可能阻碍网络正确刻画的问题，直接的有向传递函数（direct-DTF）强调了直接关系，摈弃了间接关系。另一个在频域实现的 Granger 因果分析算法是部分有向相干（Partial directed coherence，PDC），近来将 PDC 应用于致痫区的定位。然而，所有上述方法均基于线性假设，采用多变量自回归（Multivariate autoregressive，MVAR）模型估计信号间的关系。另外也可基于非线性度量，特别是非线性回归，来估计有向连接性。Wendling 等采用非线性回归方法提出方向指数“D”的估算。该指数综合考虑了信号 X 和 Y（潜伏期）之间的时间延迟和非线性相关系数 h2的不对称性（从 X 到 Y 或从 Y 到 X 计算得到的 h2值不同）。D 取值范围从–1.0（Y 驱动 X）到 1.0（X 驱动 Y）。
2.3 图论分析
第三种方法基于“图论”，图论（通常基于成对的相互作用）可对网络的全局和局部特征进行描述。
在全局方法中，我们可以从连接图中估计特征，如聚类、路径长度和模块性。在数学上，复杂的动态网络可以描述为具有 n 个节点及连接节点的 k 个边组成的图形。全局方法可定义网络特性的量化参数。因此，从连接图中不仅可以提取拓扑连接，还可以提取潜在的行为。最流行的网络模型是几年前由 Watts 和 Strogatz 提出的“小世界”（small world）模型。小世界网络介于规则网络（所有节点仅与其最近的节点相关联）和随机网络（所有节点都随机相关联）之间。现认为小世界网络是高效的网络架构，可以平衡网络的整合和分离过程，人类正常大脑功能就具备这样的特性。这一数学模型基于两个参数的估计：聚类系数 C 和特征路径长度 L。聚类系数 C 是指相邻顶点相连的可能性，是网络要素形成局部聚类趋势的度量；特征路径长度 L 是每对顶点之间最短距离的均值，它反映了网络要素间集成或相连的程度。就局灶性癫痫和颅内 EEG 信号而言，我们可以在发作前、发作期或发作间期不同状态下评估这些参数。
在局部方法中，可在每个节点对参数进行计算，特别是网络中的“枢纽”节点。度数表示每个节点连接到其它节点的连接数。“入度”/“出度”表示每个给定节点的输入/输出连接的数量，总度数是入度和出度之和。不依赖于阈值的变量称之为节点强度，它是每个节点处连接值之和。一些研究提出使用度数或强度在发作间期、发作前或发作期刻画癫痫网络中最重要的节点。给定节点的中心可以定义为通过该节点的任意两个节点间最短路径数。中介中心性是指 i 和 j 两点之间经过给定节点 n 的最短路径数与 i 和 j 两点间总路径数比值之总和。另外一种方法为局部信息，旨在测量通过给定节点的信息量。图论最直接的优点是提供了一种方法以总结非常复杂的交互关系。例如，“度数”将每个节点归结为一个数字，以评估它在网络中的重要性。其它度量，尤其是全局度量，更难直观地进行解释，但它们可能是脑功能和功能障碍的潜在重要生物标志物。虽然图论的方法在过去十年中受到热捧，但这些概念的神经生理学基础并尚不清楚。如何用清晰的神经生理学概念解释图论的指标仍然是一个有争论的话题。
3 致痫网络：累及癫痫源区的脑网络
3.1 发作起始立体定向脑电图的分析
发作起始的特征是脑电节律的突然改变。SEEG 监测时可观察到数种发作起始的 EEG 范式，最常见的是低波幅快活动（Low voltage fast discharge，LFD）。在 LFD 出现前，在发作前期，EEG 上可出现发作前的痫样棘波、节律性棘慢复合波。LFD 频率为 β 或慢 γ 频率（如颞叶内侧癫痫 15～30Hz）或更快频率（如新皮质癫痫 30～100Hz 的 γ 活动）。如上所述，在发作起始，距离上和功能上不同脑区常几乎同时出现 LFD。这已通过计算/数学量化 LFD 的方法得以证实。最大的证据来源于 EI。在对 SEEG 信号分析上，EI 分别联合频域和时域特征进行分析，与产生 LFD（12.4～97Hz）的脑区和发作起始早期受累结构相关。上述结果可以显示在患者三维 MRI 上（图 2）。另一种方法是通过采用神经影像学方法量化 SEEG 信号的致痫性，目的是制作发作起始高频振荡（HFO）统计参数图，称为致痫地图（EM）。 EI 的研究表明在耐药性癫痫中，通常至少有两个不同的 EZ。如颞叶癫痫，在颞叶癫痫内外侧型或颞叶癫痫附加征亚型（围外侧裂区）中，有一大群脑区参与的最复杂的致痫网络。双颞叶癫痫的特征在于 EZ 优先累及到皮质下脑区，与伴海马硬化颞叶癫痫患者相比，致痫网络的范围更广。复杂的 EZ 网络也同样见于顶叶癫痫、额叶和枕叶癫痫。EM 已用于量化惊吓型癫痫患者的 EZ，并可精确地显示出辅助运动区的参与。已发现手术预后与颞叶癫痫致痫区的数量相关。
图2
患者三维磁共振成像
a. 致痫指数评估 Page-Hinkley 算法为每个脑结构提供检测时间 Nd1（红色标记），如果该结构出现快速放电。第一检测时间被任意地定义为参考时间 N0（见该病例的 aHIP）。然后，记录每个给定脑结构（aHIP，海马前部；EC，内嗅皮质；AMY，杏仁核；MTG，颞中回；INS，岛叶）的 EEG 信号。致痫指数（EI）定义为能量比 ER ［
在癫痫术前评估中，癫痫病灶是致痫性局部网络中的一个关键。一项评估局灶性皮质发育不良和远隔病灶致痫性的研究中发现，在 60% 的患者远隔病灶中发现致痫性较高，病灶局限的患者手术效果较好。在海绵状血管瘤相关的癫痫中，大多数情况下 EZ 网络延伸到病灶外。说明了致痫网络的大小可能随病程的迁延而有所进展。在颞叶癫痫和额叶癫痫中发现，癫痫病程长短与致痫区数量（由高 EI 值定义）之间存在正相关关系。上述结果表明，在人类局灶性癫痫的发生过程中，至少在局部的某些脑区和致痫病因中，存在继发性的致痫过程。
3.2 在局灶性癫痫发作中，功能连接的改变
人们早就知道，癫痫症状学与大脑同步化放电有关。功能连接的方法已证实人类癫痫发作与远隔结构的异常同步化有关。尽管发作起始通常表现为去同步化快活动，但在发作扩散和终止过程中，观察到的最大变化就是网络同步化（图 3）。在“传播网络”中，这些变化可能是产生临床症状的主要原因（见网络演变和发作的临床表现章节）
图3
在局灶性发作中，通过三种不同方法在 Fc 中观察全局的改变
a. 该图显示，从内侧颞叶癫痫发作开始到结束，在 EEG 不同的亚频带中，同步化（平均值）增加，使用同步似然法（SL）估计 Fc。BRD（快速放电前），DRD（快速放电），ARD（快速放电后）；b. A：复杂部分性发作相关性分析。从发作开始 Tstart 到发作结束 Tend，记录痫样活动 Nepi（t）的 EEG 导联数绘制成图。B：平均移动持续 5s，显示滑动窗口 w 的相关矩阵频谱。每一列对应于当 w 到达该位置时所计算的相关矩阵频谱（标准化特征值 （t））；c. 从发作间期到发作结束，来自颞叶内侧、颞叶新皮层和丘脑 SEEG 信号相关性增加，使用非线性回归估计 Fc，所有配对相互作用平均 h2值算出相关性水平
一些研究关注癫痫发作起始和从发作间期转换为发作期的阶段。发作起始常累及不同的脑区，有文献提出假设，认为同步化现象发生在快速振荡起始。在发作起始，尤其是颞叶癫痫发作，使用功能连接的方法来研究上述现象的时-空动态演变。信号量化方法已证明优先功能连接可作为受累网络分类的基础。根据颞叶内侧（杏仁核-海马-内嗅皮层）和新皮质结构之间的相互关系，提出了颞叶癫痫亚型：内侧型、内-外侧型和外-内侧型和外侧型。在最常见的内侧型中，经常能观察到属于内侧结构的数个脑区之间的功能耦合，而在发作起始，内侧结构和新皮质间不存在功能耦合。
在 LFD 出现前（发作前即刻），SEEG 信号之间的相关性往往是最大的，然后下降，随后在癫痫发作过程中增加（图 4 a）。在一组内侧颞叶癫痫患者中，通过研究内嗅皮层、海马和杏仁核之间的相互作用，可对发作前的同步化进行量化。内嗅皮层和海马间相互作用最为突出。功能连接方向性分析（4 例患者）表明大多数连接是由海马或内嗅皮层驱动的。快速放电期的特征是互相关值显着降低。该方法最近已扩展应用到其它类型的癫痫，在网络分析中考虑了更多的节点。本研究采用了入度和出度图论的方法，发现发作前期节点的出度和总强度与致痫指数确定的发作起始区相符（图 4 b）。这些发现与 van Mierlo 等通过皮层脑电图（ECoG）/颅内电极 EEG 记录及不同的连接方法和致痫区的视觉分析所获得的研究结果一致。最近的另一项研究基于局限性皮层发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）SEEG 有向一致性测量来评估图论分析，作者表明，病灶内的节点在发作期 EEG 活动的产生和传播中起主导作用（图 4 c）。同时发现，与 γ 活动相关的新皮层癫痫信号中，第一阶段同步化后观察到的信号间的去同步现象也特别重要。最后，形成 EZ 的脑区间的同步/去同步模式可能是 EZ 的特征，我们可以在不同类型的局灶性癫痫中观察到这种现象。
图4
颞叶癫痫局灶性发作同步化/去同步化现象
a. 上部：使用非线性回归（h2）研究内侧颞叶癫痫患者内嗅皮质和海马间的功能连接。通过两个结构间的 h2系数测量，观察到在发作前棘波阶段同步化增加。方向性指数 D 表明，在内嗅皮层记录到海马电活动先导（正值）。注意快活动与相关性降低相关（见图中标记 2）。下部：内侧颞叶癫痫 SEEG，内嗅皮层、杏仁核和海马间相互作用的非线性相关性系数 h2平均值的标准化值构图。这些值分别是在 BKG（背景、发作间期），BRD（快速放电前），DRD（快速放电）和 ARD（快速放电后）获得。在快速放电（BRD）前测量的 h2值显着高于背景活动（BKG）和快速放电期（DRD）测量的值；b. 颞叶癫痫发作（红色箭头表示发作开始）。下部：在发作期，对应于不同时间窗口的 h2图示例。显示了 SEEG 双极导联（GLⅠ，Ⅱ等）。导联间的延迟允许对每个连接的方向进行估计。在图中，对每个导联的输入和输出链接的数量进行计数。注意，在快速放电期间、相关性降低前，可见内侧颞叶各脑区间发作前同步化（来自 Courtens 等和 Varotto 等资料）
4 传播网络：累及皮层-皮层下环路
癫痫发作的传播与大脑 Fc 的重要变化有关。特别是在颞叶癫痫（TLE）的研究中，已证实了丘脑（Thalamus，TH）起重要的作用。在颞叶癫痫动物模型中，证实了丘脑皮层同步化振荡的作用，并指出丘脑皮层同步化振荡是癫痫发作的放大器和同步器。在 TLE 的 SEEG 记录中丘脑受累。在人类颞叶癫痫的 SEEG 记录中，已证实了颞叶结构和丘脑信号间的同步化。在癫痫发作期，丘脑和颞叶结构间的相关性全面增加，特别是新皮质/丘脑间的相关性（图 5 a、b）。癫痫发作结束时的相关值显著高于发作起始相关值（P<0.000 1），发作结束时丘脑皮质同步化突出。由此提出发作终止是由于信号同步化大量增加所致。此外，癫痫发作过程中丘脑皮质相关联的程度与手术预后相关，表明致痫网络扩展到皮层下结构，可能会降低手术的疗效。
最近的一项研究明确了丘脑皮层同步化在癫痫发作终止中的作用。使用非线性回归分析和入出度的方法，对丘脑和皮层之间的功能连通性进行了估计（图 5 c、d）。在癫痫发作结束时，丘脑同步化比发作起始明显升高，与发作持续时间呈负相关（P=0.045）。有些发作在结束时表现出特定的丘脑皮层棘慢波。这些发作表现出较高且持续增加的皮质和丘脑皮层同步，伴更强的丘脑输出的参与。在这一亚组中，丘脑可以通过诱导稳定的超同步化最终导致发作终止，从而对颞叶结构发挥重要的控制作用。
颅内记录到发作期全脑的拓扑变化，癫痫发生发展演变过程中，显示出一个更有序的网络转移的趋势。Ponten 及合作者的研究表明，越来越规则的拓扑结构是深部电极记录的颞叶癫痫发作的特征。这与 Kramer 等在新皮质网格电极记录的部分性发作结果非常相似。Schindler 等对 100 例癫痫患者发作期 EEG 分析中也发现发作起始时 C 和 L 增加。然而，迄今为止，尽管上述指标反映了脑功能的深刻变化，但其神经生理学的解释尚不清楚。
5 网络演变与发作的临床表现
解剖-电-临床关系是 SEEG 方法学的基础，可将来自不同脑区的实时电活动与发作时的临床表现进行关联（图 1c）。根据定义，第一个临床症状出现在电发作起始后（通常是几秒钟后），通常在很大程度上与放电的传播相关。基于功能连接的视角，与 EEG 改变相关的临床发作症状学研究为我们更好地理解发作潜在机制和症状学发生生物学基础提供了新机遇。在健康的大脑中，认知和情感加工的过程依赖于特定时空范围内的神经元活动的精确整合。在这种情况下，可以研究电刺激后的发作或自发发作。在 SEEG 记录期间，通常使用低频（通常为 1 Hz）或高频（通常 5 s 内 50 Hz）电刺激进行功能定位或触发发作。
临床发作症状学可能与致痫性电活动异常激活生理性神经网络有关，或是支配正常脑功能机制的破坏。前一种情况可见于发作的症状，这些症状代表了脑正常功能的表达。如“梦样状态”（包括似曾相识感、似曾不相识感或视觉记忆的再现），与痫样放电累及颞叶内侧的记忆系统有关。刺激内嗅皮层比刺激海马体或杏仁核更易出现“梦样状态”。在系列观察的一位患者中（图 6 a），电刺激引起了记忆重现，可在产生的信号间估算 SEEG 功能连接。在记忆重现时，可观察到颞叶内侧结构及视觉联合皮质短暂 θ 频率的同步化。“似曾相识感”是（可能是发作期）电刺激导致大脑网络异常激活从而产生的临床症状。在电刺激诱发“似曾相识感”的癫痫患者中研究了 SEEG 信号间的功能连接，电刺激诱发的似曾相识感与内嗅皮层、杏仁核和海马间脑电图上 θ 频带增加相关（图 6 b）。另一例子是在颞叶癫痫发作中观察到哼唱/唱歌自动症。在对 3 例行 SEEG 监测的患者中，Fc 分析（以频带相干性为特征）表明哼唱发作时颞上回和前额叶皮质间同步化模式（图 6c）。这些例子表明，通过诱导远离 EZ 的脑区的功能变化，发作期电活动可以引发累及某些特定脑功能（如记忆和音乐）神经网络内生理范围的活动。
图5
癫痫发作期立体定向脑电图记录
a. 在颞叶癫痫发作中，丘脑（Th）和海马（Hip）的相互作用在每对信号上使用非线性回归分析来计算非线性相关系数 h2（第三幅图）和从上到下信号的时间延迟 τ（第四幅图）。非对称信息（h2系数之间的差异）和时间延迟共同用于计算表示耦合方向（下图）的方向指数 D。h2值在被观察的时间段内进行平均，并以图表显示。线的粗细与平均 h2值成比例，当数值显著时，箭头表示耦合方向。在发作起始（SO）观察到相关性的大幅度增加，方向指数 D 表明内侧结构（海马）为先导者。发作中（MS）的特点是显著相关性的维持，D 指数也表明 H 是先导者。发作终止（MS）的特征是 h2值的再增加。D 指数值现在是负值，表明丘脑（TH）现在是先导者；b. 早期丘脑受累的三例 MTLE 患者，皮层-皮层和丘脑-皮层耦合的情况发作的三阶段（SO，发作起始；MS，发作中；ES，发作结束）。当相对于参考期观察到结构之间耦合显著增加时（z 值>2）。连接方向基于非线性相关估计的方向指数 D；c. 两例 MTLE 发作的 SEEG 记录，发作结束后，其中一例显示丘脑棘慢波节律模式（左图中的模式 A）或另一例终止模式（右图中的模式 B）A，杏仁核；Hip，海马 EC，内嗅皮层；NC，新皮层；Th，丘脑；d. 在癫痫发作结束阶段，与 B 模式发作相比，A 模式发作显示出更高的丘脑同步指数（Th 指数）和丘脑输出量（Th OUT）。意味着在这些模式中，丘脑同步性更高，有效连接性支持丘脑的领导角色
图6
Fc 变化影响网络传播和症状学产生的图例
a. 电刺激内嗅皮层前（t<17s）、过程中（17s<t <22s）和后（t>22s），使用深部 EEG 信号记录海马和内嗅皮层的信号及各频带的标准化平均能量分化。在后放电（AD）期间，θ 活动突出。作为时间函数，θ 频带中相关值的演变。AD 期间相关值上升（箭头）。作为时间函数，来自嗅周皮层和海马前部信号间因果关系的演化。因果关系值显示了在 AD 期，嗅周皮层和海马前部的复杂相互作用，来自 Barbeau 等资料；b. 刺激内嗅皮层致“似曾相识感”（左，DV+）和刺激内嗅皮层无“似曾相识感”（右，DV-），EEG 相关的时频表现。DV+刺激与来自内嗅皮层和海马（Hip）在 θ 频带中占主导地位的信号相关性增加有关（来自 Bartolomei 的资料）；c. 在发作期表现为哼唱自动症的患者中，提示来自前额叶皮层和颞上回间（来自 Bartolomei 等资料）SEEG 信号相干性显著增加；d. 与不伴意识丧失的 TLE 发作相比，伴意识丧失的 TLE 发作在 SEEG 信号上评估 Fc 变化的空间示意图。在颞外皮层，特别是丘脑和顶叶皮质之间观察到连接值（ETSI，颞外同步指数）的显着变化。右边部分：通过“发作意识量表”（CSS）评估意识丧失与同步值（ETSI）之间的关系。这种关系遵循 Sigmoid 曲线，表明了意识系非线性双稳态函数（来自 Arthuis 等资料）
关于复杂部分性发作中意识丧失（Loss of consciousness，LOC）的发生机制，过度同步化起一定的作用。通过干涉意识的获取和表达所致。意识表达模型假设脑内存在一个全局工作区，通过在广泛分布的神经元模块内同步化活动来处理意识信息。Arthuis 等使用 SEEG 研究了 12 例颞叶癫痫患者神经元同步化与意识丧失间的关系，发现颞叶癫痫发作所致意识丧失的特征在于处理意识的重要结构间长距离同步化增加，包括丘脑和顶叶皮质（图 6 d）。此外，在非线性曲线上，LOC 程度与丘脑皮层系统同步化程度相关，提示可能存在双稳态系统。这一结果最近又扩展到颞叶外癫痫，观察到额叶皮质和顶叶皮层之间的连接程度与 LOC 的程度之间存在非线性关系。
与上述特定症状学表达相关联的过度同步的例子相反，去同步化也可能在发作症状学的产生中起重要作用，特别是在旁边缘系统癫痫发作中，其特征是在症状学出现时，如显著的恐惧相关行为与额眶皮层和杏仁核的去同步化有关。因此，这种短暂功能连接失耦连可能会扰乱情感的调节，从而导致恐惧症状的释放。
6 发作间期功能连接的改变
在局灶性癫痫中，发作间期的特征是出现了电生理生物标志物。最明显的异常是痫样棘波，通常与 EZ 密切相关（称之为原发的“激惹区”），但也可出现在远离 EZ 的脑区（可能系传播网络所致，通常称为“继发的激惹区”，参见 Bettus 等定义）。最近一项 SEEG 研究了局灶性新皮层癫痫患者发作间期棘波分布（基于棘波频率指数，SI）和 EZ 拓扑图（基于 EI）。在该研究中，56%的病例最大 EI 值和最大 SI 值之间的一致性良好（在 FCD 中，这一数值达到 75%）。因此，不少患者发作间期棘波放电所在脑区和高致痫性脑区不一致。不同中心的 SEEG 研究显示了发作间期棘波分布在特定子网络内。由于发作间期跨脑区电活动传播的时间非常短，已提出了用于量化远隔脑区同时出现棘波的方法。Bourien 等对内侧颞叶癫痫同时出现的棘波进行了量化分析，表明：① 棘波分布于内侧颞区；② 证实半数患者新皮层存在独立网络。同样可以在颞外癫痫中观察到这种棘波的网络分布（参见原文链接 S1）。
一项使用平均相位相干算法的研究表明，局部同步化的脑区与 EZ 重叠，提示局部高度同步化可能是致癫性皮质的标记物。此外，该研究还指出了切除局部高度同步化脑区与良好的手术预后之间的相关性。同样，另一项研究也证实了这一结果，在更大患者群的颞叶外侧 ECoG 记录中，切除边界清楚的高度同步化结构与术后预后相关。仅一项研究有机会比较了癫痫患者与非癫痫患者，对新皮层癫痫患者和面部疼痛患者的 ECoG 记录进行分析，表明与非癫痫患者相比，EZ 内的结构在功能上与 EZ 周围结构相分离。Wilke 等使用来自新皮层癫痫的 ECoG 记录，研究了网络拓扑的修饰。研究表明，发作间期 γ 频带计算出的中心性相关度与发作期的中心性相关度有很好的相关性。
以前的研究使用 ECoG 记录对过度同步化的定位价值，但其局限性也很明显，毕竟 ECoG 记录的皮层范围有限。在这方面，SEEG 更适合于对远隔脑区的采样，最近的一些研究已经解决了这一问题。首先，在内侧 TLE（MTLE）患者中，EZ 内的结构显示发作间期局部同步化增加。一项 SEEG 研究通过将一组 MTLE 患者与“对照组”（包括颞叶外癫痫患者）进行比较，来估计颞叶内侧结构之间的功能连接。据估计，在超过 30 min 的静息状态下，至少两个感兴趣区（杏仁核、海马前部、内嗅皮层和海马后部）信号间相互关联。结果表明，隶属于 EZ 的颞叶内侧结构间的功能耦合增强（图 7 a）。另一项研究中，在 TLE 患者中使用类似的方法，证实了相对于癫痫样放电未累及的脑区，属于癫痫脑区（致痫区和激惹区）结构之间的功能连接增加。更有趣的是，有效连接表明，依据发作间期的异常放电，功能连接优先从 EZ 到远隔脑区（显著平均正向有向性指数）。值得注意的是，这种功能连接增强在很大程度上独立于发作间期棘波的出现。显然，上述结果与大鼠点燃模型相似，点燃后发现颞区和额区间的相干性增加，这表明发作间期脑电同步化增高是致痫结构的基础。
图7
发作间期立体定向脑电图连接
a. 与对照组［非 MTLE（NMTLE）］相比，在 MTLE 患者中发现 Fc 高值（h2值）［EEG 宽带（0.5～110Hz）］。从原始 SEEG 信号（S，棘波）或在发作间期棘波消退后（非 S）的 SEEG 信号中计算 h2<在每个亚频率中，来自内侧颞叶 SEEG 信号的 h2平均值。于 θ，α，β 和 γ 频带，MTLE 组的相关值明显较高（*，
上述发现强调了异常同步化和致痫性存在联系，都可能与潜在的治疗方法相关。最近的研究表明，发作间期异常同步化下降可能是神经刺激的作用机制，特别是迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）。事实上，我们最近发现在发作间期，有应答的患者显示出 SEEG-Fc 下降，特别是在 ON 刺激期。当 VNS 引起 Fc 增加时，已提示恶化效应。
来自 MTLE 患者 SEEG 记录的间期网络图论分析表明，与非 MTLE 患者相比，颞叶有更规则地配置。这个结果被解释为局部连接性增加，长距离连接略有减少。另一种研究方法 MEG 也发现了局灶性癫痫患者发作间期的特征为更加规律的配置。这种情况的临床意义尚不清楚，但它可能是致痫性的生物标志物。
最后，值得注意的是，在局灶性癫痫中，许多连接性研究已使用 fMRI 来研究发作间期脑网络特性。这些研究已经显示出分布的变化，包括与癫痫病理和潜在补偿过程相关的连接性增加和受损。迄今为止，只有一项研究比较了来自同一人群内相同位置颅内 SEEG 和 fMRI BOLD 连接的估算，发现在 EZ 和原发激惹区（与非受累区相比）fMRI-Fc 降低而 SEEG-Fc 增加的趋势。这种明显的差异需要在较大队列和/或同步记录中进行验证，其起源尚不清楚。神经血管耦连的改变可能是其潜在的原因。
7 结论
对癫痫发作受累脑区的准确定位是癫痫术前评估的关键目标。自 Bancaud 和 Talairach 早期使用 SEEG 以来，目前已开发了多种方法来研究癫痫发作过程中脑网络的时空振荡动力学。这些研究表明，EZ 可能分布在特定的系统中。对这些复杂的现象进行量化，可明确 EZ 的时空结构，这项工作是非常重要的，但如何在临床实践中应用这些概念仍不明朗。目前尚不清楚这些概念能否改善手术过程，如基于特定的离断术式或脑内多个结节病灶的微创和裁剪式术式。
在这种情况下，引入大尺度网络模型能为我们提供新的视角，旨在对发作和痫样电活动的产生机制进行解码和解释（参见 Wendling 等）。此外，借助特定的神经系统结构连接，全脑尺度的宏观模型（如虚拟脑模型）可用于验证或否定致痫性扩布的概念性问题。最近文献报道了首个“虚拟癫痫患者”，将癫痫发作的数学模型与患者的结构连接数据结合起来，可以真实地描述个体的致痫网络动力学。在最近的一项试点研究中，我们证明了模型预测与手术预后之间有良好的相关性。实际上，手术效果不良与手术前未行模型预测相关。
这种方法为我们提供了一种视角，通过在个体患者中测试几个手术选项，对特定患者行模拟微创手术、离断性手术或神经刺激术，以明确治疗效果。这可能会对癫痫手术结局的预测有较大的改变，有助于我们更好地理解手术失败的原因，为更精准的定位和神经刺激术铺平道路。“致痫网络的毁损”这一新的个体化治疗方法在未来也可能成真。
