癫痫为高度异质性的慢性脑部疾病，长期反复发作可遗留严重的神经功能残障，给患者及其家庭、社会带来沉重的疾病负担。自身免疫性癫痫是免疫介导的伴有不同发作形式的特殊类型癫痫，此类患者脑脊液/血液中可检测到特异性神经元抗体。限于癫痫发作复杂的病因学基础、发病及复发机制，癫痫的诊疗一直面临挑战。最近的研究表明，癫痫特别是自身免疫性癫痫患者肠道菌群存在异常改变，自身免疫性癫痫发作可能与肠道菌群改变及炎症细胞因子的释放有着因果关系。益生菌补充剂、粪便菌群移植等重建正常肠道菌群疗法能很大程度改善患者病情和预后，免疫联合微生物疗法可能是未来治疗自身免疫性癫痫的关键策略。
引用本文： 宋成艳, 李亚军. 肠道菌群与癫痫相关性研究进展. 癫痫杂志, 2021, 7(2): 159-161. doi: 10.7507/2096-0247.20210027 复制
随着现代分子生物技术的不断发展，关于肠道微生物的研究步入了一个新阶段，通过对肠道菌群宏基因组的高通量测序及生物信息分析，明确肠道菌群组成差异与疾病的关系在临床上有着广阔的应用前景。研究证实，癫痫患者及癫痫小鼠模型的肠道菌群组成及分布与正常组相比有着显著的差异，重建正常肠道菌群能显著改善病情。文章就肠道菌群与癫痫相关性研究及治疗现状作一综述。
1 肠道菌群与肠-脑轴
人体肠道微生态系统由各种功能不同的共生微生物群落组成，共同参与维持人体肠粘膜屏障完整、发挥免疫保护、机体代谢活动等[1]。研究表明，人体不同肠道部位菌群组成有所差异，但均以细菌为主，其中厚壁菌门和拟杆菌门细菌占 3/4 以上，放线菌门、变形杆菌门、梭杆菌门等细菌比例相对较少[2]。外界或机体内环境稳态发生变化时，肠道菌群的宏观平衡被打破，出现分布、丰度、多样性等方面改变，即为肠道菌群失调。研究表明，肠道菌群失调在免疫与非免疫介导的中枢神经系统疾病、神经变性及神经退行性疾病的发生发展中起着重要作用[3, 4]。
肠-脑轴是肠道与大脑交流的双向信号结构，大脑对肠道蠕动及内分泌等的调节，肠道对大脑相关生理及功能的影响都是通过该结构实现，这种机制可能与神经、内分泌、免疫、代谢等途径组成的多环节关联网络有关[5, 6]。
2 肠道菌群与癫痫
癫痫反复发作造成的疾病负担约占全球经济疾病负担的 0.6%[7]。同时，其复杂的病因和发病机制，使该类患者有着较高的致死率。据统计，全世界每年约有 25 万人死于癫痫，是人类面临的公共卫生问题[8]。
许多潜在的脑功能障碍因素可诱发癫痫发作，以脑发育畸形、中枢神经系统感染、创伤、卒中和基因突变的影响最为突出，但部分患者的病因仍不明确。尽管癫痫的病因尚未完全明确，但风险影响因素包括遗传和环境因素，二者均对癫痫的个体易感性有显著影响。据报道，35% 的癫痫患者可直接归因于遗传作用，而其余患者可能涉及环境暴露[7]。目前仍不清楚环境因素如何影响癫痫患者的长期易感性，但越来越多地证据显示，肠道菌群是环境风险因素影响癫痫个体发病的重要媒介[9]。
Bagheri 等[10]研究发现，实验诱导的癫痫大鼠存在明显的肠道菌群失调，且肠道菌群中优势菌群的多少与癫痫发作存在一定的比例关系。给予该类大鼠益生菌补充剂后，其脑内抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）浓度增加，癫痫发作的严重程度显著降低。这可能与选择性益生菌调节大脑区域中特定 GABA 受体亚基的表达有关[11]。国内有研究发现，难治性癫痫患者肠道菌群 α-多样性明显升高，且双歧杆菌和乳酸杆菌水平越低，癫痫发作越频繁[12]。Marie 等[13]发现，难治性癫痫患儿肠道菌群中拟杆菌、变形杆菌的相对丰度降低，纤毛虫和放线菌的相对丰度升高。但 Xie 等[14]发现，难治性癫痫患儿肠道菌群中纤毛虫和变形杆菌的相对丰度较高，而拟杆菌、放线菌、普雷沃氏菌、双歧杆菌的相对丰度降低。这可能与实验设计、年龄和性别因素影响导致部分研究结果不能交叉比较有关。
综合目前研究，肠道菌群失调造成的菌群紊乱可能通过调节免疫与炎症反应、改变机体营养物质代谢、激活并完善小胶质细胞和星形细胞功能、改变迷走神经活性、降低海马等边缘系统神经活性物质［如脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）］的水平等上调癫痫发病风险和易感性[15]。有动物研究报道，动物肠道菌群在调节癫痫发作易感性方面的因果作用：环境改变所致的应激诱导下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴亢进，改变了肠道菌群组成并使肠道处于慢性应激与炎症状态，导致神经元过度兴奋，最终增加癫痫发作风险[16]。尽管人类及动物研究表明肠道菌群改变与癫痫发作有关，但整个研究中所涉及的确切菌群分类尚缺乏一致性，未来还需进行更多研究，以期明确肠道菌群在癫痫发病中的作用。
3 肠道菌群与自身免疫性癫痫
临床上近 1/3 的患者对常规治疗不敏感或无效，最终转变为难治性癫痫，而相当比例的难治性癫痫为自身免疫性癫痫（Autoimmune epilepsy，AE）[17]。AE 是免疫介导的，通常伴有不同形式的癫痫发作，进行性认知功能衰退，行为或精神功能及中枢神经系统功能障碍的自身免疫性疾病，此类患者脑脊液/血液中可以检测到特异性神经元抗体[18, 19]。
使用无菌小鼠在多种炎症环境中的研究证实，肠道菌群能通过物种特异性方式发挥对先天和适应性免疫的调节，从而使宿主建立对病原体的功能性免疫耐受，这种免疫稳态作用依赖于胃肠道中促炎性辅助性 T 细胞 17（Th17）与抗炎性调节性 T 细胞（Treg）之间的平衡。此外，肠道菌群通过 T 细胞和 B 细胞的活化，向肠道和全身释放免疫球蛋白，限制肠道对肠道微生物本身的炎症反应[20]。
研究发现，AE 患者存在肠道菌群失调，其致痫灶和脑脊液/血液中可检测到较高水平的促炎细胞因子（如 IL-6、IL-β、IL-2、TNF-α、TNF-β）。表明癫痫发作可能与肠道菌群失调所致的神经炎症有关[21]：肠道菌群失调引起菌群移位，破坏肠黏膜屏障完整性，使肠道失去对自身肠道菌群的免疫耐受，激活先天和适应性免疫细胞，使其大量分泌 IL-1β、IL-6、TNFα 等促炎细胞因子，肠道处于慢性炎症状态。随着炎症反应的级联扩大，循环中促炎细胞因子突破血脑屏障，激活小胶质细胞、星形胶质细胞，使其释放炎性细胞因子，后者通过结合内源性损伤相关分子模式分子（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）与高迁移率族蛋白 1（High mobility group protein 1，HMGB1）、S100 蛋白、ATP、迁移抑制因子相关蛋白 8（MRP8）、细胞外基质降解产物等共同激活核转录因子-κβ（NF-κβ）依赖的炎症信号通路，使大脑产生神经炎症反应，神经细胞继而发生损伤、变性、功能障碍，最终诱导神经元兴奋毒性，导致癫痫发作。与此同时，神经炎症通过肠-脑轴的免疫等途径反过来影响肠道菌群的组成，间接加重 AE 的神经炎症损伤[22, 23]。
4 治疗
4.1 益生菌及粪便菌群移植（FMT）
Gomez-Eguilaz 等[24]进行的一项前瞻性研究证实，口服益生菌混合物（乳酸菌、拟杆菌和链球菌的 8 个细菌亚种）可降低癫痫发作频率，并在很大程度上缓解病情。Bagheri 等[25]给予实验诱导的癫痫大鼠益生菌补充剂后，其癫痫发作严重程度大幅度降低。粪便菌群移植（Fecal microbio traplantation，FMT）是将粪便从健康个体移植到患者肠道的方法，旨在通过重塑健康肠道环境，恢复肠道功能、改善大脑生理和功能。目前已经证实，FMT 可用于治疗复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、抽动秽语综合征等多种疾病[26]。最近有研究报道了一例难治性癫痫合并克罗恩病患者在进行 FMT 治疗后，其肠道症状和神经症状得到明显改善，且在随访的 20 个月内未发生任何形式的癫痫发作[27]。
尽管目前基于菌群的特定疗法在临床中尚未得到广泛应用，但重建正常肠道菌群作为一种新的治疗策略正在临床上显示出越来越重要的治疗潜力，未来需要进行大规模的研究来明确益生菌及 FMT 疗法的确切治疗效果，以期临床推广应用。
4.2 免疫联合微生物
早期识别 AE 患者潜在的免疫性发病因素对于缓解癫痫及癫痫综合征的发展十分重要，免疫治疗亦是控制 AE 症状的重要方法，一线治疗主要包括激素、免疫球蛋白、血浆置换；二线治疗主要针对病情严重者，通常采用环磷酰胺和/或利妥昔单抗[17]。曾畅等[28]研究发现，抗体阳性癫痫患者接受免疫联合激素治疗后，癫痫缓解率高达 90.5%。相较于神经细胞膜抗体阳性的 AE 患者，神经细胞内抗体常导致不可逆的神经损害，对免疫治疗反应通常较差[29]。最近有研究提出靶向微生物治疗有望成为 AE 的一种新的、有前景的治疗策略，通过选择具有免疫抑制反应并能局限病理性炎症反应的特定微生物菌株、摄入可以调节肠道菌群代谢的益生菌制剂、FMT 等手段缓解 AE 症状。免疫联合特定微生物疗法或许优于单纯的免疫治疗，未来需要大规模的干预研究来明确这一新型疗法的确切治疗效果。
5 结语
肠道菌群对于维持机体功能稳态必不可少，菌群失调在癫痫、自身免疫性癫痫的发生发展中扮演重要角色。益生菌及其补充剂疗法、FMT、免疫疗法虽然可以缓解癫痫发作，但未来仍需大量研究证据来阐明肠道菌群在癫痫诊疗中的作用，争取将重建正常肠道菌群、免疫联合微生物的治疗作用推进一步。
随着现代分子生物技术的不断发展，关于肠道微生物的研究步入了一个新阶段，通过对肠道菌群宏基因组的高通量测序及生物信息分析，明确肠道菌群组成差异与疾病的关系在临床上有着广阔的应用前景。研究证实，癫痫患者及癫痫小鼠模型的肠道菌群组成及分布与正常组相比有着显著的差异，重建正常肠道菌群能显著改善病情。文章就肠道菌群与癫痫相关性研究及治疗现状作一综述。
1 肠道菌群与肠-脑轴
人体肠道微生态系统由各种功能不同的共生微生物群落组成，共同参与维持人体肠粘膜屏障完整、发挥免疫保护、机体代谢活动等[1]。研究表明，人体不同肠道部位菌群组成有所差异，但均以细菌为主，其中厚壁菌门和拟杆菌门细菌占 3/4 以上，放线菌门、变形杆菌门、梭杆菌门等细菌比例相对较少[2]。外界或机体内环境稳态发生变化时，肠道菌群的宏观平衡被打破，出现分布、丰度、多样性等方面改变，即为肠道菌群失调。研究表明，肠道菌群失调在免疫与非免疫介导的中枢神经系统疾病、神经变性及神经退行性疾病的发生发展中起着重要作用[3, 4]。
肠-脑轴是肠道与大脑交流的双向信号结构，大脑对肠道蠕动及内分泌等的调节，肠道对大脑相关生理及功能的影响都是通过该结构实现，这种机制可能与神经、内分泌、免疫、代谢等途径组成的多环节关联网络有关[5, 6]。
2 肠道菌群与癫痫
癫痫反复发作造成的疾病负担约占全球经济疾病负担的 0.6%[7]。同时，其复杂的病因和发病机制，使该类患者有着较高的致死率。据统计，全世界每年约有 25 万人死于癫痫，是人类面临的公共卫生问题[8]。
许多潜在的脑功能障碍因素可诱发癫痫发作，以脑发育畸形、中枢神经系统感染、创伤、卒中和基因突变的影响最为突出，但部分患者的病因仍不明确。尽管癫痫的病因尚未完全明确，但风险影响因素包括遗传和环境因素，二者均对癫痫的个体易感性有显著影响。据报道，35% 的癫痫患者可直接归因于遗传作用，而其余患者可能涉及环境暴露[7]。目前仍不清楚环境因素如何影响癫痫患者的长期易感性，但越来越多地证据显示，肠道菌群是环境风险因素影响癫痫个体发病的重要媒介[9]。
Bagheri 等[10]研究发现，实验诱导的癫痫大鼠存在明显的肠道菌群失调，且肠道菌群中优势菌群的多少与癫痫发作存在一定的比例关系。给予该类大鼠益生菌补充剂后，其脑内抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）浓度增加，癫痫发作的严重程度显著降低。这可能与选择性益生菌调节大脑区域中特定 GABA 受体亚基的表达有关[11]。国内有研究发现，难治性癫痫患者肠道菌群 α-多样性明显升高，且双歧杆菌和乳酸杆菌水平越低，癫痫发作越频繁[12]。Marie 等[13]发现，难治性癫痫患儿肠道菌群中拟杆菌、变形杆菌的相对丰度降低，纤毛虫和放线菌的相对丰度升高。但 Xie 等[14]发现，难治性癫痫患儿肠道菌群中纤毛虫和变形杆菌的相对丰度较高，而拟杆菌、放线菌、普雷沃氏菌、双歧杆菌的相对丰度降低。这可能与实验设计、年龄和性别因素影响导致部分研究结果不能交叉比较有关。
综合目前研究，肠道菌群失调造成的菌群紊乱可能通过调节免疫与炎症反应、改变机体营养物质代谢、激活并完善小胶质细胞和星形细胞功能、改变迷走神经活性、降低海马等边缘系统神经活性物质［如脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）］的水平等上调癫痫发病风险和易感性[15]。有动物研究报道，动物肠道菌群在调节癫痫发作易感性方面的因果作用：环境改变所致的应激诱导下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴亢进，改变了肠道菌群组成并使肠道处于慢性应激与炎症状态，导致神经元过度兴奋，最终增加癫痫发作风险[16]。尽管人类及动物研究表明肠道菌群改变与癫痫发作有关，但整个研究中所涉及的确切菌群分类尚缺乏一致性，未来还需进行更多研究，以期明确肠道菌群在癫痫发病中的作用。
3 肠道菌群与自身免疫性癫痫
临床上近 1/3 的患者对常规治疗不敏感或无效，最终转变为难治性癫痫，而相当比例的难治性癫痫为自身免疫性癫痫（Autoimmune epilepsy，AE）[17]。AE 是免疫介导的，通常伴有不同形式的癫痫发作，进行性认知功能衰退，行为或精神功能及中枢神经系统功能障碍的自身免疫性疾病，此类患者脑脊液/血液中可以检测到特异性神经元抗体[18, 19]。
使用无菌小鼠在多种炎症环境中的研究证实，肠道菌群能通过物种特异性方式发挥对先天和适应性免疫的调节，从而使宿主建立对病原体的功能性免疫耐受，这种免疫稳态作用依赖于胃肠道中促炎性辅助性 T 细胞 17（Th17）与抗炎性调节性 T 细胞（Treg）之间的平衡。此外，肠道菌群通过 T 细胞和 B 细胞的活化，向肠道和全身释放免疫球蛋白，限制肠道对肠道微生物本身的炎症反应[20]。
研究发现，AE 患者存在肠道菌群失调，其致痫灶和脑脊液/血液中可检测到较高水平的促炎细胞因子（如 IL-6、IL-β、IL-2、TNF-α、TNF-β）。表明癫痫发作可能与肠道菌群失调所致的神经炎症有关[21]：肠道菌群失调引起菌群移位，破坏肠黏膜屏障完整性，使肠道失去对自身肠道菌群的免疫耐受，激活先天和适应性免疫细胞，使其大量分泌 IL-1β、IL-6、TNFα 等促炎细胞因子，肠道处于慢性炎症状态。随着炎症反应的级联扩大，循环中促炎细胞因子突破血脑屏障，激活小胶质细胞、星形胶质细胞，使其释放炎性细胞因子，后者通过结合内源性损伤相关分子模式分子（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）与高迁移率族蛋白 1（High mobility group protein 1，HMGB1）、S100 蛋白、ATP、迁移抑制因子相关蛋白 8（MRP8）、细胞外基质降解产物等共同激活核转录因子-κβ（NF-κβ）依赖的炎症信号通路，使大脑产生神经炎症反应，神经细胞继而发生损伤、变性、功能障碍，最终诱导神经元兴奋毒性，导致癫痫发作。与此同时，神经炎症通过肠-脑轴的免疫等途径反过来影响肠道菌群的组成，间接加重 AE 的神经炎症损伤[22, 23]。
4 治疗
4.1 益生菌及粪便菌群移植（FMT）
Gomez-Eguilaz 等[24]进行的一项前瞻性研究证实，口服益生菌混合物（乳酸菌、拟杆菌和链球菌的 8 个细菌亚种）可降低癫痫发作频率，并在很大程度上缓解病情。Bagheri 等[25]给予实验诱导的癫痫大鼠益生菌补充剂后，其癫痫发作严重程度大幅度降低。粪便菌群移植（Fecal microbio traplantation，FMT）是将粪便从健康个体移植到患者肠道的方法，旨在通过重塑健康肠道环境，恢复肠道功能、改善大脑生理和功能。目前已经证实，FMT 可用于治疗复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、抽动秽语综合征等多种疾病[26]。最近有研究报道了一例难治性癫痫合并克罗恩病患者在进行 FMT 治疗后，其肠道症状和神经症状得到明显改善，且在随访的 20 个月内未发生任何形式的癫痫发作[27]。
尽管目前基于菌群的特定疗法在临床中尚未得到广泛应用，但重建正常肠道菌群作为一种新的治疗策略正在临床上显示出越来越重要的治疗潜力，未来需要进行大规模的研究来明确益生菌及 FMT 疗法的确切治疗效果，以期临床推广应用。
4.2 免疫联合微生物
早期识别 AE 患者潜在的免疫性发病因素对于缓解癫痫及癫痫综合征的发展十分重要，免疫治疗亦是控制 AE 症状的重要方法，一线治疗主要包括激素、免疫球蛋白、血浆置换；二线治疗主要针对病情严重者，通常采用环磷酰胺和/或利妥昔单抗[17]。曾畅等[28]研究发现，抗体阳性癫痫患者接受免疫联合激素治疗后，癫痫缓解率高达 90.5%。相较于神经细胞膜抗体阳性的 AE 患者，神经细胞内抗体常导致不可逆的神经损害，对免疫治疗反应通常较差[29]。最近有研究提出靶向微生物治疗有望成为 AE 的一种新的、有前景的治疗策略，通过选择具有免疫抑制反应并能局限病理性炎症反应的特定微生物菌株、摄入可以调节肠道菌群代谢的益生菌制剂、FMT 等手段缓解 AE 症状。免疫联合特定微生物疗法或许优于单纯的免疫治疗，未来需要大规模的干预研究来明确这一新型疗法的确切治疗效果。
5 结语
肠道菌群对于维持机体功能稳态必不可少，菌群失调在癫痫、自身免疫性癫痫的发生发展中扮演重要角色。益生菌及其补充剂疗法、FMT、免疫疗法虽然可以缓解癫痫发作，但未来仍需大量研究证据来阐明肠道菌群在癫痫诊疗中的作用，争取将重建正常肠道菌群、免疫联合微生物的治疗作用推进一步。