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NIH的Shree Ram Singh教授在STTT上发表文章:未知原发性癌症的患者来源的原位异种移植模型可用于确认治疗方案

美国国立卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI)基础研究实验室的Shree Ram Singh教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表研究通讯,介绍了未知原发性癌症(Cancer of unknown primary, CUP)的患者来源的原位异种移植模型(Patient-derived orthotopic xenograft model,PDOX)可用于确认治疗方案。(https://www.nature.com/articles/s41392-018-0016-7,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方 “阅读原文”)Kentaro Miyake博士为本文的第一作者,Shree Ram Singh教授,Fritz C. Eilber教授和Robert M. Hoffman教授为共同通讯作者。




未知原发性癌症(CUP)是一种异质性和耐药性疾病。由于缺乏有效的标准一线治疗,因此预后较差。 CUP通常能在患者体内看到明显的肿瘤转移却无法确定肿瘤原发在哪里。CUP仅占癌症的3-5%,其中位生存期仅为3个月。 CUP分为分化腺癌(〜60%),未分化腺癌(30%),鳞状细胞癌(5%),神经内分泌肿瘤(〜1%)和黑色素瘤。随着影像学、免疫组织化学、血清标志物和基因检测等诊断技术的提高,最终有 25%的CUP患者可以确诊其原发癌症部位。CUP患者可接受多种不同的化疗药物的治疗,部分治疗也取得了成功,但仍然需要更好的治疗手段。由于CUP由异质性恶性肿瘤组成,使个体化和精确治疗势在必行。


在以往研究中,研究者使用患者来源的肿瘤细胞系在免疫缺陷或转基因小鼠体内形成患者来源的移植瘤(patient-derived xenografts,PDXs),这样的临床前模型可以有效模拟患者的肿瘤,帮助研究者进行研究。但一般的PDX模型并未考虑肿瘤在患者体内所处的部分造成的影响,因此Ram Singh教授和 Robert M. Hoffman领导团队采用了更精确的患者来源的原位异种移植模型(Patient-derived orthotopic xenograft model,PDOX),该模型是将来自患者的肿瘤细胞系转移到小鼠相同部位中,这样获得的肿瘤模型与患者肿瘤相似的体内环境相似,能更好的体现肿瘤的特性(参考文献1和2)。如在本研究中,Shree Ram Singh教授和Robert M. Hoffman教授从加洲大学洛杉矶分校(UCLA)外科系的Fritz C. Eilber教授的CUP患者左颈部淋巴结中取得了肿瘤细胞,利用手术原位植入(SOI)技术将其放到了裸鼠模型的左锁骨上窝,建立了患者衍生的原位异种移植(PDOX)裸鼠模型。


这种CUP PDOX模型与皮下移植模型相比具有许多优势。该团队采用该CUP PDOX模型检测了卡铂、紫杉醇、吉西他滨和5-氟尿嘧啶这四种一线化疗药物,发现紫杉醇对CUP没有疗效,卡铂、吉西他滨和5-氟尿嘧啶约有一定效果,其中吉西他滨效果最佳,并将之与鼠伤寒沙门氏菌A1-R进行比较,发现鼠伤寒沙门氏菌A1-R具有更好的杀死肿瘤的效果,有可能成为新的治疗CUP的化疗药物



图1  在CUP-PDOX模型中使用不同的化疗药物进行治疗的结果



参考文献

(1) Miyake, K. et al. The combination of temozolomide-irinotecan regresses a doxorubicin resistant patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) nude-mouse model of recurrent Ewing’s sarcoma with a FUS-ERG fusion and CDKN2A deletion: Direction for third-line patient therapy. Oncotarget 8, 103129–103136 (2017).

(2Hoffman, R. M. Patient-derived orthotopic xenografts: better mimic of metastasis than subcutaneous xenografts. Nat. Rev. Cancer 15, 451–452 (2015).



Shree Ram Singh   教授简介


Shree Ram Singh教授目前就职于美国国立卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI)基础研究实验室。SIngh博士在Nature,Cell Stem Cell,Developmental Cell,Nature Communications,Cell Reports,PLoS Genetics和Oncogene等多个知名期刊上发表多篇文章。

个人主页:https://ccr.cancer.gov/Basic-Research-Laboratory/shree-ram-singh



Fritz C. Eilber   教授简介


Fritz C. Eilber教授目前就职于加利福尼亚大学洛杉矶分校肿瘤外科。他是Jonsson综合癌症中心肉瘤临床/转化研究项目的主任,以及分子医学研究所的肉瘤项目区域的负责人。目前已经发表多篇SCI论文200多篇。

个人主页:https://www.uclahealth.org/frederick-christian-eilber



Robert M. Hoffman   教授简介


Robert M. Hoffman教授目前就职于加州大学圣地亚哥分校,同时创立了AntiCancer公司。Robert M. Hoffman教授在Cell, PNAS, Nature Reviews Cancer,JCI, Cancer Cell, JCB等期刊发表过文章,H指数为102。

个人主页:https://scholar.google.com/citations?user=GXaVhsgAAAAJ&hl=zh-CN


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


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Kentaro Miyake, Tasuku Kiyuna, Masuyo Miyake, Kei Kawaguchi, Sang Nam Yoon, Zhiying Zhang, Kentaro Igarashi, Sahar Razmjooei, Sintawat Wangsiricharoen, Takashi Murakami, Yunfeng Li, Scott D. Nelson, Tara A. Russell, Arun S. Singh, Yukihiko Hiroshima, Masashi Momiyama, Ryusei Matsuyama, Takashi Chishima, Shree Ram Singh, Itaru Endo, Fritz C. Eilber & Robert M. HoffmanPatient-derived orthotopic xenograft models for cancer of unknown primary precisely distinguish chemotherapy, and tumor-targeting S. typhimurium A1-R is superior to first-line chemotherapy. Signal Transduction and Targeted Therapy. volume 3, Article number: 12 (2018). doi:10.1038/s41392-018-0016-7.


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