华西医学期刊出版社
标题
  • 标题
  • 作者
  • 关键词
  • 摘要
高级搜索

美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所DonaldKufe教授在STTT上发表文章:靶向MUC1-C治疗三阴性乳腺癌

美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所Donald William Kufe教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表研究论文,发现靶向对ABT-737耐药的三阴性乳腺癌细胞中的MUC1-C可以抑制BCL2A1并诱导死亡,这很可能成为新的治疗三阴性乳腺癌策略。(https://www.nature.com/articles/s41392-018-0013-x,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”)Masayuki Hiraki博士为本文的第一作者,Donald William Kufe教授为通讯作者。




三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的一种乳腺癌。三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的15%-23.8%,三阴性乳腺癌具有侵袭力强、恶性程度高等特点,三阴性乳腺癌目前尚没有有效的治疗方式,对其它类型的乳腺癌有效的内分泌治疗和分子靶向(如靶向Her-2的曲妥珠单抗)对TNBCs均无效。目前,三阴性乳腺癌主要依靠化疗,但治疗后愈很差,且无复发生存率和总生存率均相对较低。B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1(BCL2A1)是BCL-2抗凋亡蛋白家族的一员,其癌症细胞对化疗药物和靶向药物的耐药相关。BCL2A1通过阻断细胞死亡发挥癌基因的功能。目前,在三阴性乳腺癌中发现了BCL2A1的过表达,然而,目前还没有有效的药物能靶向过度表达的BCL2A1,从而治疗癌症。


黏蛋白1(MUC1)是一种在约90%的三阴性乳腺癌中过表达的异二聚体蛋白。MUC1跨膜C-末端(MUC1-C)起到癌蛋白的作用,它可与多种激酶和效应物进行相互作用,影响多条信号通路。例如, MUC1-C能激活与炎症相关的TGF-β激活激酶1(TAK1),进而影响 TAK1→IKK→NF-κB p65通路。MUC1-C胞内结构域直接与NF-κB p65相互作用,促进NF-κB p65靶基因的活化,其中包括MUC1,进而形成自诱导循环,增加MUC1-C的表达。目前有研究表明,MUC1-C还能通过NF-κB p65依赖性机制增加抗凋亡BCL-x蛋白的表达,此外MUC1-C在三阴性乳腺癌细胞对BCL-2抑制剂的氧化应激反应中稳定MCL-1。但目前的研究还未发现MUC1-C信号通路与BCL2A1之间有关系。


为研究两者的关系,Donald Kufe教授课题组在针对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468和BT-20的研究发现, MUC1-C诱导BCL2A1表达(图1)。



<图1  Downregulation of MUC1-C decreases BCL2A1 expression.>


随后,研究人员使用靶向CQC基序并抑制MUC1-C同源二聚化的GO-203肽(图2a)进行研究,GO-203肽已被纳入用于递送到肿瘤细胞中的纳米颗粒聚合物中(GO-203 / NP),研究表明靶向MUC1-C能抑制BCL2A1的表达。



<图2  MUC1-C drives BCL2A1 expression.>


进一步的研究发现,MUC1-C是通过NF-κB p65介导的机制促进BCL2A1的转录(图3)。



<图3  MUC1-C→NF-κB p65 signaling induces BCL2A1 expression.>


随后,研究人员发现,三阴性乳腺癌对ABT-737和ABT-263这类靶向BCL的药物耐药与MUC1-C→NF-κB→BCL2A1途径的激活有关。而使用靶向MUC1-C的GO-203 / NP能有效抑制ABT-737耐药三阴性乳腺癌中的BCL2A1,从而治疗三阴性乳腺癌(图4,图5)。



<图4  MUC1-C→NF-κB signaling upregulates BCL2A1 in ABT-737-resistant cells.>



<图5 Targeting MUC1-C is effective against ABT-resistant cells with BCL2A1 overexpression>


综上,本研究发现,MUC1-C通过NF-κB p65依赖性机制在TNBC细胞中诱导BCL2A1的表达。实验显示MUC1-C→NF-κB p65→BCL2A1通路对于用针对BCL-2家族的其他成员的药物(例如ABT-737)的治疗反应极为敏感。进一步的研究表明靶向MUC1-C能有效下调对ABT-737耐药的TNBC细胞中的BCL2A1,进而治疗三阴性乳腺癌(图6)。



<图6  Schema depicting the function of the MUC1-C→NF-κB p65 pathway in integrating the induction

of BCL2A1 expression with the EMT program and epigenetic regulation.>



参考文献

(1) Kufe, D. MUC1-C oncoprotein as a target in breast cancer: activation of signaling pathways and therapeutic approaches. Oncogene 32, 1073–1081 (2013).

(2) Kufe, D. Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Nat. Rev. Cancer 9, 874–885 (2009).

(3) Alam, M., Rajabi, H., Ahmad, R., Jin, C. & Kufe, D. Targeting the MUC1-C oncoprotein inhibits self-renewal capacity of breast cancer cells. Oncotarget 5, 2622–2634 (2014).

(4) Rajabi, H. & Kufe, D. MUC1-C oncoprotein integrates a program of EMT, epigenetic reprogramming and immune evasion in human carcinomas. Biochim. Biophys. Acta 1868, 117–122 (2017).



Donald William Kufe   教授简介


Donald William Kufe教授目前就职于美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所。Kufe博士于1970年获得罗彻斯特大学医学院的医学博士学位。随后在Dana-Farber癌症研究所担任临床研究员,他于1979年正式成为Dana-Farber癌症研究所的员工。他曾担任癌症药理学部门主任,Dana-Farber癌症中心副主任,哈佛临床1期研究组的组长和肿瘤学实验治疗计划的领导。Kufe教授已经发表了SCI论文近200篇,包括Sci Transl Med, Blood, JCI, Cancer Res等。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Masayuki Hiraki, Takahiro Maeda, Neha Mehrotra, Caining Jin, Maroof Alam, Audrey Bouillez, Tsuyoshi Hata, Ashujit Tagde, Amy Keating, Surender Kharbanda, Harpal Singh & Donald Kufe. Targeting MUC1-C suppresses BCL2A1 in triple-negative breast cancer. Signal Transduction and Targeted Therapyvolume 3, Article number: 13 (2018). doi:10.1038/s41392-018-0013-x


点击阅读原文可查看原文并免费下载PDF

Format

Content